Информация

10.2: Возрастные изменения иммунной системы - Биология

10.2: Возрастные изменения иммунной системы - Биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Старение и иммунная система

К 2050 году 25 процентов населения США будут старше 60 лет. Таким образом, этот возраст является теоретическим пределом здоровой продолжительности жизни человека.

Инволюция тимуса наблюдалась у всех видов позвоночных, у которых есть вилочковая железа. Исследования на животных показали, что трансплантаты тимуса пересажены между инбредными линиями мышей, инвертированных в соответствии с возрастом донора, а не реципиента, что подразумевает, что этот процесс генетически запрограммирован. Имеются данные о том, что микроокружение тимуса, столь важное для развития наивных Т-клеток, теряет эпителиальные клетки тимуса в соответствии со снижением экспрессии гена FOXN1 с возрастом.

Также известно, что инволюция тимуса может быть изменена уровнем гормонов. Половые гормоны, такие как эстроген и тестостерон, усиливают инволюцию, а гормональные изменения у беременных женщин вызывают временную инволюцию тимуса, которая обращается сама собой, когда размер тимуса и уровень его гормонов возвращаются к норме, обычно после прекращения лактации. О чем все это нам говорит? Можем ли мы обратить иммунное старение вспять или хотя бы замедлить его? Существует возможность использования трансплантатов тимуса от более молодых доноров для поддержания высокого уровня выработки наивных Т-клеток из тимуса. Генная терапия, нацеленная на экспрессию генов, также рассматривается как будущие возможности. Чем больше мы узнаем из исследований иммуносарения, тем больше будет возможностей для разработки методов лечения, даже несмотря на то, что на разработку этих методов лечения, вероятно, уйдут десятилетия. Конечная цель - чтобы каждый жил и был здоровым дольше, но наши гены и гормоны могут накладывать ограничения на бессмертие.


Профилактика COVID-19 и старение: геропротектор для повышения устойчивости и ответа на вакцины

ИЗОБРАЖЕНИЕ: рандомизированное клиническое испытание по профилактике COVID-19 с помощью рапамицина, вероятно, будет включать временное лечение рапамицином рапамицином у пожилых (выборочно включается, если предполагаемый биологический возраст превышает их хронологический возраст). посмотреть больше

Предоставлено: Deep Longevity Limited.

10 февраля, среда, Гонконг - Deep Longevity, дочерняя компания Regent Pacific (SEHK: 0575.HK), специализирующаяся на разработке и применении искусственного интеллекта (ИИ) нового поколения для исследований старения и долголетия, сегодня объявил о публикации статьи в Ланцет Здоровое долголетие под названием «Потенциал рапалогов для повышения устойчивости к инфекции SARS-CoV-2 и снижения тяжести COVID-19».

Хотя пандемия продолжает разворачиваться, целевые терапевтические решения для COVID-19 все еще не найдены. Чрезвычайно быстрая разработка различных вакцин в качестве профилактического подхода дает уверенность, но в то же время сталкивается с рядом серьезных проблем: недостаточная защита от мутировавших вариантов, ограничения производственной линии, скептики против вакцинации и т. Д. В то же время COVID-19 по-прежнему непропорционально сильно поражает пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями, которые в основном страдают от более тяжелого течения болезни, осложнений и летальных исходов. Чаще всего пожилой возраст сопровождается сопутствующими заболеваниями, что резко усиливает неблагоприятное воздействие вируса.

Вакцины еще далеки от полной защиты. К сожалению, наименее вероятно, что такие решения принесут пользу населению, которое также подвергается наибольшему риску: пожилые люди и люди с уже существующими возрастными заболеваниями. «Это палка о двух концах: иммунная система пожилых и многоморбидных (любого возраста) пациентов находится под угрозой. Таким образом, эти люди более склонны к инфицированию и развитию более тяжелого заболевания. С другой стороны, их реакция на вакцины, которая действует на иммунную систему и вместе с ней, может быть недостаточно. Мы также наблюдаем повторные инфекции, происходящие у пожилых пациентов, которые затем принимают еще более агрессивный курс, что приводит к летальному исходу ». сказал доцент проф. Эвелин Бишоф, Гарвард, Колумбия и Базель подготовила доктор медицинских наук, практикующего врача, одного из авторов статьи в Ланцет Здоровое долголетие сегодня - совместная работа всемирно известных биогеронтологов и специалистов по долголетию проф. Алексей Жаворонков, проф. Матт Кеберлейн и проф. Ричард Сиоу. «Это серьезная проблема не только из-за преимущественно пожилого населения, повышенной опасности в домах престарелых, но особенно потому, что у большинства пожилых пациентов также есть сопутствующие заболевания - из-за процессов старения, вызывающих возрастные, в основном хронические заболевания», - продолжает она. Такие пациенты подвергаются значительно большему риску заражения и смерти, если их необходимо госпитализировать по причинам, не связанным с COVID-19.

В то время как большинство испытаний нацелены исключительно на инфекционный компонент заболевания, авторы излагают обоснование двойного подхода: нацеливание на COVID в биологическом возрасте для лучшей профилактики, эффективности вакцинации и улучшения результатов. Обоснование сложное и взаимосвязанное: старость связана с иммуностарением (старение иммунной системы и, следовательно, ухудшение функции), с возрастными заболеваниями, которые связаны с более тяжелым течением COVID-19, например диабет, гипертония, рак и т. д., со слабостью и уязвимостью (более подвержены воздействию, например, из-за ухода на дому или помещения в специализированные учреждения). Следовательно, для эффективного вмешательства крайне важны геропротективные и сеноремедиативные вмешательства, направленные на усиление иммунного ответа на вакцины, как с медицинской, так и с глобальной экономической точки зрения.

Стратегии на основе ИИ использовались для перепрофилирования известных геропротекторов, таких как рапамицин, для предотвращения инфекции SARS-CoV-2. Доклинический анализ моделирования и предыдущие данные, показывающие парадоксальные эффекты иммунопотенцирования рапамицина, побуждают предложить дополнительные клинические испытания этих молекул на широкой пожилой популяции.

Кроме того, в отличие от текущих исследований, авторы предлагают использовать объективное измерение биологического, а не хронологического возраста. В связи с отсутствием надежных прогностических и прогностических биомаркеров COVID19, минимально инвазивные часы глубокого старения предлагаются в качестве суррогатных маркеров биологического возраста для отслеживания эффективности этих профилактических геропротективных вмешательств и стратификации пациентов по прогнозируемой тяжести заболевания. Более того, это позволит подтвердить маркеры биологического возраста в контексте вирусных инфекций и механизмы идентификации, с помощью которых геропротекторы повышают сопротивляемость инфекциям и уменьшают тяжесть симптомов. Этот подход, основанный на искусственном интеллекте, в точной медицине недавно был проиллюстрирован в Природа Старения

Ланцет Здоровое долголетие В документе представлены имеющиеся доказательства и клинический перевод геропротектора рапамицина для дальнейших исследований в условиях клинических испытаний, открывающих новую перспективу: медицина долголетия при пандемиях. Медицина долголетия как точная медицина на основе искусственного интеллекта направлена ​​на обеспечение здоровой продолжительности жизни, снижение и устранение рисков и развития возрастных заболеваний. В отличие от реактивной медицины, он использует новейшие технологии прогнозирования и мутиомические технологии для задержки, ослабления или обращения вспять старения на всех уровнях (клеточном, тканевом, системном, организме, обществе). Преимущества такого подхода в этой и будущих пандемиях очевидны, в то время как публикация является пионером научной базы для РКИ по медицине долголетия с использованием геропротективных вмешательств.

Первоначально созданная Insilico Medicine, Deep Longevity была приобретена 14 декабря 2020 года Regent Pacific Group Limited (SEHK: 0575.HK), специализированной инвестиционной группой в области здравоохранения, благополучия и биологических наук. Deep Longevity разрабатывает объяснимые системы искусственного интеллекта для отслеживания скорости старения на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном, физиологическом и психологическом уровнях. Он также разрабатывает системы для развивающейся области медицины долголетия, позволяя врачам принимать более обоснованные решения в отношении вмешательств, которые могут замедлить или обратить вспять процессы старения. Компания Deep Longevity разработала решение «Долголетие как услугу» (LaaS) для интеграции нескольких глубинных биомаркеров старения, получивших название «часы глубокого старения», для обеспечения универсального многофакторного измерения биологического возраста человека.
https: // deeplongevity. com /

Информация о Regent Pacific (SEHK: 0575.HK)

Regent Pacific - диверсифицированная инвестиционная группа, базирующаяся в Гонконге, в настоящее время владеющая различными корпоративными и стратегическими инвестициями, ориентированными на секторы здравоохранения, благополучия и биологических наук. Группа имеет большой опыт инвестиций и вернула акционерам около 298 миллионов долларов США за 21 год финансовой отчетности с момента ее первичного публичного размещения акций.
https: // www. regentpac. com /

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.


Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ключевые слова: стрессовый белок, клеточный стресс, психологический стресс, белки теплового шока (стресса), развернутый белковый ответ (UPR).

Образец цитирования: Bae Y-S, Shin E-C, Bae Y-S и Van Eden W. (2019) Редакция: Стресс и иммунитет. Передний. Иммунол. 10: 245. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.00245

Получено: 22 августа 2018 г. Принято: 28 января 2019 г.
Опубликовано: 14 февраля 2019 г.

Отредактировал и проверил: Пьетро Геззи, Медицинская школа Брайтона и Сассекса, Великобритания

Авторское право & # x000A9 2019 Бэ, Шин, Бэ и Ван Иден. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.


С возрастом иммунная система становится менее эффективной по следующим причинам:

Иммунная система становится менее способной отличать себя от чужого (то есть идентифицировать чужеродные антигены). В результате аутоиммунные заболевания становятся более распространенными.

Макрофаги (которые поглощают бактерии и другие чужеродные клетки) медленнее уничтожают бактерии, раковые клетки и другие антигены. Это замедление может быть одной из причин того, что рак чаще встречается среди пожилых людей.

Т-клетки (которые запоминают антигены, с которыми они встречались ранее) менее быстро реагируют на антигены.

Меньше лейкоцитов, способных реагировать на новые антигены. Таким образом, когда пожилые люди сталкиваются с новым антигеном, организм теряет способность запоминать его и защищаться от него.

У пожилых людей меньше белков комплемента, и они не вырабатывают столько же белков, сколько молодые люди, в ответ на бактериальные инфекции.

Хотя количество антител, продуцируемых в ответ на антиген, в целом остается примерно таким же, антитела становятся менее способными прикрепляться к антигену. Это изменение может частично объяснить, почему пневмония, грипп, инфекционный эндокардит и столбняк чаще встречаются среди пожилых людей и чаще приводят к смерти. Эти изменения могут также частично объяснить, почему вакцины менее эффективны для пожилых людей и, следовательно, почему пожилым людям важно делать ревакцинации (которые доступны для некоторых вакцин).

Эти изменения иммунной функции могут способствовать большей восприимчивости пожилых людей к некоторым инфекциям и раковым заболеваниям.


Патологии, связанные со старением

Изменения в адаптивной иммунной системе с возрастом оказывают явное влияние на функцию иммунных клеток, и хорошо известно, что пожилые люди более восприимчивы к инфекциям и в результате страдают от более длительных осложнений [9, 10]. Кроме того, ответ на вакцину обычно снижается у пожилых людей, что приводит к более низким титрам антител и снижению эффективности [11,12,13,14]. Многочисленные исследования установили корреляцию между нарушением регуляции адаптивной иммунной системы и негативными клиническими исходами, но подробное механистическое понимание того, как эти изменения в функции адаптивных иммунных клеток влияют на реакцию на болезнь и / или вакцинацию, отсутствует. Мы сосредоточим наше последующее обсуждение на взаимосвязи между наблюдаемыми различиями в функции иммунных клеток и патологией инфекционных заболеваний, которые непропорционально поражают пожилых людей, а также на исследованиях в области вакцинологии, направленных на улучшение иммунных ответов у пожилых людей.

Вирус гриппа

Вирус гриппа - одна из основных причин респираторных инфекций среди пожилых людей. По оценкам, ежегодно 50–70% госпитализаций по поводу гриппа поражают взрослых в возрасте старше 65 лет, при этом 70–90% смертей, связанных с гриппом, приходится на эту же возрастную группу [115]. Многочисленные исследования показали, что эффективность противогриппозной вакцины значительно ниже у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми, хотя есть некоторые споры относительно того, как сообщается эта статистика [116, 117]. Тем не менее, документально подтвержденное бремя гриппозной инфекции для пожилого населения в сочетании с известными недостатками иммунных ответов, вызванных вакциной, подчеркивает необходимость понимания механизмов, управляющих адаптивным иммуносенесценцией, поскольку они связаны с иммунными исходами, специфичными для гриппа.

Известно, что гуморальный иммунитет играет важную роль в предотвращении передачи вируса гриппа и инфицирования, однако было показано, что ответ антител снижается с возрастом. У большего числа пожилых людей не наблюдается сероконверсии (т. Е. Четырехкратного увеличения титра антител после вакцинации) по сравнению с их более молодыми сверстниками, при этом частота сероконверсии колеблется от 10 до 30% у пожилых людей по сравнению с 50–75% у молодых людей [16 , 118]. Недавние данные свидетельствуют о том, что такое снижение гуморального иммунитета, вызванного вакциной, связано с уменьшением продукции нейтрализующих антител, а не со снижением общего выхода IgG [21], и многочисленные исследования продемонстрировали, что пожилые люди не способны генерировать титры антител защитного ингибирования гемагглютинации (HAI). по сравнению с более молодыми людьми после вакцинации [16, 119]. Кроме того, у пожилых людей наблюдается снижение разнообразия в своем репертуаре антител после вакцинации против гриппа, хотя подгруппа пожилых людей, отвечающих на вакцинацию, вырабатывает широко перекрестно-реактивные антитела, которые распознают несколько штаммов гриппа [120]. Путь воздействия также может быть ключевым медиатором ответа антител, поскольку наблюдались различия между субъектами, инфицированными естественным путем через слизистые поверхности дыхательных путей, и субъектами, получающими внутримышечную вакцинацию [121]. В совокупности эти результаты согласуются со снижением функции В-клеток, но ни один из них не был механически связан с отрицательными клиническими результатами.

Клеточный иммунитет также тесно связан с защитой от гриппа, поскольку было показано, что некоторые пожилые люди остаются защищенными от инфекции даже при отсутствии устойчивых ответов антител [122]. Снижение Т-клеточного ответа на грипп наблюдалось как в исследованиях на мышах, так и на людях, что позволяет предположить, что возрастная дисрегуляция в компартменте Т-клеток может играть роль в восприимчивости к заболеванию. Исследования показали, что у пожилых людей наблюдается измененная частота специфических для гриппа подмножеств CD4 + Т-лимфоцитов после вакцинации по сравнению с более молодыми людьми [123], и эти популяционные сдвиги могут изменять способность Т-клеток памяти эффективно перемещаться в легкие в ответ. к инфекции. Интересно, что исследования на старых мышах показали, что, хотя общее количество CD4 + Т-клеток, реагирующих на инфекцию в легких, не отличалось от такового у более молодых мышей, наблюдалось отчетливое снижение количества Th1-клеток, секретирующих воспалительные цитокины [124]. В то время как дефицит CD4 + Т-клеточных ответов, безусловно, может повлиять на развитие защитного иммунитета, изменения в CD8 + Т-клетках не менее важны. Старые мыши демонстрируют ограниченное разнообразие в своем репертуаре TCR по сравнению с более молодыми мышами, что снижает степень их ответа на иммунодоминантный эпитоп нуклеопротеина гриппа NP366–374 [125]. Хотя это трудно исследовать на людях из-за гетерогенности ответов [119], клональная экспансия CD45RA + CD28 - CD8 + эффекторных Т-клеток была вовлечена в нарушение баланса цитокинов Th1 / Th2, которые ингибируют продуктивные ответы антител [62]. Данные исследований на людях также указывают на то, что эффекторная функция CD8 + Т-клеток снижается после вакцинации [126], хотя исследования на мышах показывают, что уменьшение количества гриппозависимых CD8 + Т-клеток, а не функциональные изменения ответственны за снижение ответов [127]. Коллективные различия между этими сообщениями предполагают, что на CD4 + и CD8 + Т-клетки может по-разному влиять иммунное старение, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять влияние адаптивного иммуносенесценции на клеточный иммунитет к гриппу.

Несмотря на неполное понимание механизмов, пожилые люди явно подвергаются большему риску заражения гриппом, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это связано с нарушением регуляции адаптивной иммунной системы. В целях улучшения клинических исходов после вакцинации против гриппа рецептуры вакцины были лицензированы специально для использования у пожилых людей. Fluzone® High-Dose, который содержит 60 мкг гемагглютинина на штамм вируса, в отличие от 15 мкг на штамм в вакцине стандартной дозы, широко используется у пожилых людей и значительно увеличивает гуморальный ответ и эффективность [29]. Совсем недавно адъювант на основе эмульсии MF59® был добавлен к вакцинам против гриппа (Fluad ™) и одобрен для использования [28]. Хотя механизмы действия полностью не изучены, считается, что MF59® усиливает врожденные иммунные ответы и стимулирует реакции зародышевого центра [128, 129]. Следует отметить, что эти два состава в разной степени применялись во всем мире. Вакцины, содержащие MF59®, были лицензированы для использования в Европе с 1997 года [130], но не получили одобрения для использования в США до 2015 года. В качестве альтернативы Fluzone® High-Dose был лицензирован для использования в США с 2009 года [29], но только в 2019 году получила свое первое разрешение на использование в Европе (Великобритания). Кроме того, эти вакцины не были разработаны напрямую для устранения каких-либо известных механистических недостатков стареющих В-клеток, скорее, эти составы прошли клинические исследования благодаря их общему повышению эффективности вакцины. Несмотря на их способность генерировать более высокие титры защитных антител у пожилых людей, механизмы, с помощью которых эти две вакцины вызывают такие устойчивые реакции, плохо изучены.

Респираторно-синцитиальный вирус

Подобно гриппу, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) - еще одно респираторное респираторное заболевание, которое оказывает непропорционально сильное воздействие на пожилых людей. Хотя RSV-инфекция обычно протекает в легкой форме у здоровых молодых людей, серьезные осложнения могут возникать у пожилых пациентов, особенно с существующими сопутствующими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания [131, 132, 133, 134]. Инфекции RSV часто приводят к длительной госпитализации и связаны со значительной смертностью (12–18%) среди пожилых людей [135, 136]. Несмотря на влияние RSV на стареющее население, корреляты иммунологической защиты остаются плохо изученными, хотя исследования показали, что адаптивное иммуносарение может лежать в основе повышенного риска тяжелых заболеваний среди пожилых людей.

Было показано, что Т-клеточные ответы коррелируют с защитой от инфекции RSV, а нарушение регуляции клеточного иммунитета вовлечено в патогенез заболевания. Исследования на животных показали, что Т-клетки памяти обеспечивают защиту от болезней и ускоряют выведение вирусов, но могут вносить вклад в патологию тканей, если существует дисбаланс в передаче сигналов цитокинов [137,138,139,140]. Смещение продукции цитокинов в сторону ответа Th2-типа наблюдается с возрастом [67, 141], и исследования показали, что количество циркулирующих CD4 + и CD8 + Т-клеток памяти также снижается у пожилых людей [142, 143] ]. В частности, было показано, что Т-клеточные ответы, специфичные для белка F RSV, были недостаточными у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми [142]. Эти данные в совокупности предполагают, что клеточный иммунитет может играть значительную роль в патогенезе RSV, поскольку как ослабленные, так и гиперактивные ответы могут способствовать усилению патологии заболевания у пожилых людей.

Хотя клеточный иммунитет преимущественно связан с защитой от RSV, также была продемонстрирована корреляция с гуморальными иммунными ответами. Титры нейтрализующих антител, а также титры общих IgG и IgA слизистых оболочек были связаны с защитой от инфекции RSV у взрослых [144, 145, 146], однако в некоторых исследованиях сообщалось об эквивалентных титрах нейтрализующих антител между пожилыми и более молодыми субъектами, что указывает на клеточный иммунитет как более сильную детерминанту. защиты с возрастом [140]. В экспериментальных моделях заражения было обнаружено, что ответы IgA слизистой оболочки обеспечивают большую защиту, чем сывороточные нейтрализующие антитела у взрослых, а дефицит продукции IgA также был связан с повышенным риском рецидива инфекции RSV [147]. Напротив, одно исследование показало более сильную корреляцию между титром нейтрализующих антител и восприимчивостью к заболеванию у пожилых людей [146]. Хотя точная роль гуморального иммунитета в защите от RSV остается неясной, очевидно, что возрастные изменения как гуморальных, так и клеточных иммунных ответов могут влиять на прогрессирование RSV-инфекций у пожилых людей.

Несмотря на очевидное бремя, которое RSV возлагает на здоровое старение, в настоящее время ни одна вакцина не лицензирована для профилактического использования против RSV-инфекции. Это активная область исследований, поскольку более 60 вакцин-кандидатов в настоящее время находятся на различных стадиях разработки, однако те немногие вакцины, которые прошли клинические испытания, не продемонстрировали убедительной эффективности [148]. Большинство разрабатываемых вакцин для пожилых людей представляют собой составы на основе наночастиц или субъединиц, которые в первую очередь нацелены на белок F RSV [148]. Клинические исследования не смогли продемонстрировать улучшенную эффективность вакцины, несмотря на то, что они продемонстрировали устойчивую иммуногенность, а понимание структурных изменений белка F может помочь в разработке новых вакцин-кандидатов. Исследования показали, что вакцины, в которых используется стабилизированный белок F до слияния, генерируют более высокие титры нейтрализующих антител по сравнению с препаратами, содержащими белок F после слияния [149, 150]. Кроме того, как описано выше, было продемонстрировано, что иммуносенесценция влияет на многие факторы, непосредственно связанные с защитой (количество Т-клеток памяти и паттерны секреции цитокинов). Это говорит о том, что пожилым людям могут быть полезны вакцины против RSV, специально разработанные для максимизации иммунных ответов, несмотря на старение иммунной системы - во многом аналогично тому, как это было сделано с гриппом. Следовательно, исследования, направленные на получение фундаментального понимания иммунологии RSV у пожилых людей, несомненно, необходимы и послужат основой для разработки вакцин следующего поколения, предназначенных для использования у пожилых людей.

Пневмококковая инфекция

Бактериальная пневмония - еще одно распространенное респираторное заболевание, которое часто оказывается смертельным для пожилых людей. Заболевание возникает в результате заражения Пневмококк, распространенный бактериальный комменсал, который часто (хотя и временно) колонизирует верхние дыхательные пути [151, 152]. В то время как колонизация обычно благоприятна, миграция или стремление С. пневмония в нижние дыхательные пути часто приводит к выраженному прогрессированию заболевания [151, 152]. Смертность, связанная с пневмококковой инфекцией, среди пожилых людей колеблется от 15 до 30% [151], а с увеличением популяции пожилых людей количество госпитализаций, связанных с пневмококковой пневмонией среди взрослых. & gt Прогнозируется, что возраст 65 лет увеличится на 87% [7]. Несмотря на растущее бремя болезней, было проведено относительно мало исследований механизмов старения иммунитета и пневмококковых иммунных ответов, хотя был достигнут значительный прогресс в разработке пневмококковых вакцин для пожилых людей [153, 154, 155].

Считается, что гуморальный иммунитет играет ключевую роль в ограничении тяжести пневмококкового заболевания, поскольку недостаточность продукции слизистых или системного антитела связана с плохими медицинскими результатами [156, 157]. Сывороточные антитела IgG против S. pneumoniae были определены как критически важные для предотвращения инвазивной бактериемии, в то время как секреторный IgA служит для опосредования удаления бактерий из слизистой оболочки легких. Исследования, изучающие влияние старения на ответы IgA у людей, немногочисленны, но исследования на мышах показали, что продукция IgA после интраназальной вакцинации сильно ограничивается с возрастом [158, 159]. Исследования на людях показали, что пожилые люди (> 65 лет) имеют значительно более низкие титры антител IgG против многих распространенных серотипов пневмококков по сравнению с более молодыми людьми, что позволяет предположить, что титры антител со временем уменьшаются [160, 161, 162]. Кроме того, несколько исследований показали, что антитела пожилых людей снижают активность опсонизации против S. pneumoniae по сравнению с таковыми у более молодых людей, что указывает на возможную функциональную недостаточность в ответах антител против пневмококковых антигенов [17, 18].

В то время как гуморальный иммунитет в первую очередь считается опосредующим защиту от болезней, необходимо учитывать также важные аспекты клеточного иммунитета. CD4 + Т-клетки, секретирующие IL-17, были идентифицированы как ключевые медиаторы адаптивных иммунных ответов против S. pneumoniae [163], однако существуют противоречивые сообщения о возрастных изменениях ответа Т-клеток против пневмококковой инфекции. Исследование, проведенное Мейером и соавторами, выявило значительное увеличение процента CD4 + Т-клеток в легких у пожилых людей [164], в то время как отдельное исследование не обнаружило значительных различий в процентном содержании цитокин-секретирующих клеток после стимуляции антигенами пневмококкового белка. [161]. Исследования на мышах показали, что CD4 + Т-клеточные ответы могут быть вызваны вакцинацией слизистой оболочки, но для того, чтобы вызвать ответы у старых мышей, требуется значительно больше антигена [159]. Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования, чтобы дать нам представление об иммунологии слизистых оболочек и помочь в разработке вакцин нового поколения против пневмококковой инфекции.

В настоящее время лицензированы две вакцины для клинического использования против пневмококковой инфекции у пожилых людей: вакцина с 23-валентными углеводами (Pneumovax® 23) и вакцина с 13-валентным гликоконъюгатом (Prevnar 13®) [165, 166]. Углеводные вакцины слабо иммуногенны, поскольку они по своей природе не стимулируют Т-клеточные ответы, но Prevnar 13® преодолевает это ограничение за счет конъюгации гликанов пневмококка с дифтерийным анатоксином [167]. В рандомизированном клиническом исследовании было обнаружено, что взрослые, получавшие конъюгированную вакцину, значительно реже страдали от пневмококковой пневмонии (эффективность 45% против неинвазивной внебольничной пневмонии.

75% эффективность против инвазивного пневмококкового заболевания) по сравнению с субъектами, получавшими плацебо [153]. Текущие данные свидетельствуют о том, что первоначальная иммунизация Prevnar 13® с последующей иммунизацией любой из вакцин обеспечивает наиболее сильный антительный ответ [168], хотя у этого подхода все еще есть ограничения. Серотипы, исключенные из вакцин, могут по-прежнему приводить к естественным инфекциям, ведущим к заболеванию, несмотря на иммунитет против других серотипов. Кроме того, сравнительные исследования двух вакцин для пожилых людей отсутствуют. Системные иммунологические исследования, сравнивающие ответы на эти две вакцины, значительно улучшат наше понимание углеводной иммунологии и иммунного ответа против пневмококковой инфекции.

Опоясывающий герпес

Опоясывающий герпес (HZ), хотя и отличается от респираторных инфекций, является еще одним вирусным заболеванием, которое проявляется с возрастом, и его патология тесно связана со снижением клеточного иммунитета. Почти 100% взрослого населения подвергаются воздействию вируса ветряной оспы (VZV) в течение своей жизни, что вызывает скрытую инфекцию в ганглиях задних корешков [169]. Считается, что реактивация инфекции VZV контролируется клеточным иммунитетом, но неспособность компартмента Т-клеток поддерживать контроль над инфекцией с возрастом связана с началом HZ [12, 170]. Это приводит к примерно 1 миллиону случаев HZ в Соединенных Штатах ежегодно, которые могут серьезно повлиять на качество жизни пожилых людей, часто из-за осложнений с постгерпетической невралгией (PHN) [171]. Усилия по разработке вакцины доказали свою эффективность в борьбе с HZ у пожилых людей, и исследования эффективности одновременно начали давать представление об иммунологических механизмах, управляющих защитой от HZ [172,173,174].

Две вакцины были лицензированы для клинического использования против HZ, но было показано, что иммунологические ответы между двумя вакцинами значительно различаются. Живая аттенуированная вакцина против опоясывающего лишая (Zostavax®) была первой вакциной, одобренной для использования у пожилых людей, и ранние клинические исследования продемонстрировали улучшенные VZV-специфические клеточные иммунные ответы, несмотря на ограниченную эффективность (

51%) у взрослых старше 60 лет [175, 176]. К сожалению, было обнаружено, что эффективность значительно снижается по мере увеличения возраста на момент вакцинации, снижаясь до 41% у взрослых> 70 лет и до 18% у людей. & gt 80 лет [175]. Также было показано, что защитный иммунитет ослабевает в течение 6–8 лет после получения вакцины [12, 13]. В качестве альтернативы рекомбинантная субъединичная вакцина (Shingrix ™), состоящая из рекомбинантного гликопротеина E (gE) и AS01B адъювант был недавно одобрен для использования у пожилых людей [177]. Было обнаружено, что после схемы введения двух доз рекомбинантная вакцина значительно повысила эффективность (97%) у взрослых независимо от возраста [172, 173]. Кроме того, было обнаружено, что защитный иммунитет сохраняется в течение почти десяти лет после первоначальной иммунизации [30, 178]. Превосходная эффективность рекомбинантной вакцины была приписана развитию устойчивых gE-специфических ответов Th1-типа с памятью, которые значительно ниже у субъектов, получавших живую аттенуированную вакцину [174, 179]. Хотя механизмы, управляющие этими различиями, недостаточно изучены, исследования на мышах показали, что AS01B адъювант стимулирует активацию антигенпрезентирующих клеток и макрофагов в дренирующем ЛУ [180].

Вклад гуморального иммунитета в защиту от HZ был менее четко определен, хотя четырехкратное увеличение титров VZV-специфических антител было предложено как коррелят защиты для Zostavax® [181, 182]. Few studies have investigated specific aspects of humoral immunity against VZV, as evidence from the aforementioned clinical studies clearly implicates cellular immunity as a key determinant of disease protection. A recent study analyzing the functionality of antibodies following immunization with the live attenuated vaccine found that gE-specific memory B cell responses dominated, but these antibodies were unable to neutralize VZV in the absence of complement proteins or prevent the spread of the virus between cells in vitro [183]. These observations continue to suggest that antibody responses do not play a significant role in protective immunity against HZ, but studies investigating humoral immune response following administration of the recombinant vaccine are still lacking. Further studies of these two vaccines are warranted in order to fully elucidate the immunological mechanisms that govern durable protection against HZ.


Обсуждение

Ageing is caused by a discreet set of biological mechanisms that can be targeted therapeutically as a new way to treat ageing-related conditions. 17 One of the best validated mechanisms underlying ageing biology is the activity of the protein kinase mTOR. Inhibition of mTOR has been shown to extend lifespan and to improve the function of ageing organ systems, including the immune system, in multiple preclinical species. 18 , 19 The purpose of our trials was to investigate whether targeting ageing biology with mTOR inhibitors could improve immune function and decrease the incidence of RTIs in older adults at doses that were well tolerated. The mTOR inhibitor RTB101 10 mg once daily for 16 weeks was well tolerated in adults aged at least 65 years, increased expression of IFN-stimulated antiviral genes in peripheral blood, and decreased the incidence of laboratory-confirmed RTIs (the phase 2b primary endpoint), but not the incidence of clinically symptomatic respiratory illness defined as respiratory symptoms consistent with an RTI irrespective of whether an infection was laboratory confirmed (the phase 3 primary endpoint).

Several possible explanations exist for the divergent results of the phase 2b and phase 3 trials, including the change in primary endpoint and changes in the way respiratory symptoms were collected between the two trials. In the phase 2b trial, respiratory illness symptoms were collected during twice weekly telephone calls with patients and the primary endpoint required predefined symptomatic criteria to be met as well as laboratory confirmation of an infection. In the phase 3 trial, respiratory illness symptoms were collected in eDiaries that patients filled out each evening and the primary endpoint was based on symptoms alone without requiring laboratory confirmation of an infection. Multiple investigators in the phase 3 trial anecdotally noted that patients reported in their nightly eDiary respiratory illness symptoms such as cough or headache that were part of the prespecified diagnostic criteria for a clinically symptomatic respiratory illness even when the patient and the investigator did not think that the patient had an RTI. Thus, the occurrence of respiratory symptoms that have non-infectious causes in older adults such as allergies or underlying cardiopulmonary disease might have contributed to the negative result of the phase 3 trial. In support of this hypothesis, RTB101 was also associated with a greater reduction in the incidence of laboratory-confirmed RTIs than the incidence of RTIs diagnosed solely on the basis of respiratory symptoms in the phase 2b trial. Because RTB101 upregulates antiviral gene expression, RTB101 is only likely to reduce the incidence or severity of respiratory symptoms due to viral infections. Laboratory confirmation of an infection might need to be added as a component of the primary endpoint in future trials of therapies like RTB101 that enhance antiviral immune responses in older adults.

Also, upregulation of antiviral gene expression by RTB101 possibly has treatment benefit in only a subset of older adults or a subset of patients with viral infections. The phase 3 trial enrolled a healthier population than that of the phase 2b trial and the healthier adults might have had less attenuation of their type 1 IFN responses and, therefore, obtained less benefit from upregulation of IFN responses by RTB101. Future trials might benefit from the development of biomarkers that identify older adults with deficient IFN responses or at increased risk of RTIs. The results of the phase 2b and phase 3 trials also raise the possibility that RTB101 decreases the incidence or severity of RTIs caused by only a subset of viruses such as coronaviruses that inhibit the host IFN response. To further address this possibility, trials are underway to investigate whether RTB101 prophylaxis decreases the severity of laboratory-confirmed COVID-19 in adults aged at least 65 years.

Of interest, in the phase 2b trial RTB101 was associated with a significant reduction in the incidence of laboratory-confirmed RTIs with severe symptoms. Thus, upregulation of IFN-induced antiviral immunity by RTB101 might have a greater effect on the severity than the incidence of RTIs. Last, the upregulation of antiviral gene expression by RTB101 might be insufficient to decrease the incidence of viral RTIs and the positive results in the phase 2b trial were a result of type 1 error. Arguing against this possibility is the fact that not only in the phase 2b trial but also in two previous phase 2a trials, 10 , 20 older adults treated with low doses of mTOR inhibitors reported fewer self-reported RTIs than older adults treated with placebo did.

Despite the negative phase 3 results, important lessons were learned from this clinical development programme that is the largest to date targeting ageing biology in humans. First, the results show that it is possible to target mechanisms underlying ageing biology safely with therapies such as mTOR inhibitors in older adults. Second, the results suggest that therapies that target ageing biology in older adults might ameliorate at least some aspects of ageing organ system dysfunction (such as deficient IFN-induced antiviral responses). Further refinement of clinical endpoints and more precise identification of responder patient populations will be important in future trials of therapies that intervene in ageing biology to improve immune function in older adults.


Immune Senescence

Immune senescence, or the aging of the immune system, particularly its effect on changes in lymphocyte development and function, predisposes older adults to a higher risk of latent virus reactivation. The varicella-zoster virus, for example, the agent responsible for chickenpox in children, remains dormant in nerve cells in the trigeminal and dorsal root ganglia and reactivates in later life to cause shingles and post-herpetic neuralgia. 

Other persistent viral infections include Epstein-Barr virus, herpes simplex virus-1 and -2, and cytomegalovirus (CMV).

Age-related immune senescent remodeling likely involves both the innate and adaptive immune system and may contribute to the immune system’s functional decline chronic inflammatory state and risk for frailty, chronic disease, and functional decline in older adults.


Covid-19 and Immunity in Aging Populations — A New Research Agenda

The race is on throughout the world to develop Covid-19 vaccines and therapeutics and end a pandemic that threatens to infect a substantial portion of the planet’s population and perhaps kill millions of people, especially older adults. As billions of dollars flow into research and development efforts aimed at controlling the virus, the pandemic response remains hamstrung by our limited understanding of how to generate effective immunity, particularly in the elderly.

As we age, health conditions associated with aging, particularly noncommunicable diseases such as heart disease, cancers, and metabolic and autoimmune diseases, combined with treatments for these diseases and with immune senescence, substantially affect responses to vaccines and infectious diseases. 1 Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has been identified as the receptor for SARS-CoV-2, the virus that causes Covid-19, and it has been suggested that differential levels of ACE2 in the cardiac and pulmonary tissues of younger versus older adults may be at least partially responsible for the spectrum of disease virulence observed among patients with Covid-19. These findings have led to debate regarding the potential use of ACE inhibitors in the context of the pandemic. 2 This idea highlights the need for longitudinal studies in aging populations — such as the Rotterdam Study (a prospective cohort study focused on cardiovascular, neurologic, ophthalmologic, and endocrine diseases) — to examine the impact of coexisting conditions and therapies on the effects of vaccines and infectious diseases.

Even as the brunt of severe illness from Covid-19 is being borne by aging adults, we are navigating partially blind in efforts to develop vaccines and therapies to stop this and future pandemics, since we lack knowledge of the mechanisms of immunity to protect this population. If we can delineate principles of effective immunity in the elderly, we might also be able to develop new strategies for broader disease prevention and control in older populations.

Covid-19 has highlighted the vulnerability of aging populations to emerging diseases. This susceptibility to disease and death is also a major challenge for the development of vaccines and immunotherapeutic agents. Numerous studies have shown that vaccine efficacy decreases significantly with age, a reduction that is thought to be driven by the progressive age-related decline of innate and adaptive immune responses. 3 Yet we know that some older people are protected by generally poorly performing vaccines, and some vaccines work very well in elderly populations: the Shingrix vaccine for shingles, for example, is 90% effective in people over 70. What accounts for the variability in immune responses from one elderly person to another? How can we use our understanding of this variability in developing new and improved vaccines and therapies?

Far from being mere academic exercises, the answers to these questions are critical to the future of global health. The Covid-19 experience in aging populations offers a window into the profound, long-term, global demographic challenges the world is facing. According to the United Nations, projections indicate that by 2050 there will be more than twice as many people over 65 as there are children under 5, and the number of people 65 years of age or older globally will surpass the number of people 15 to 24 years of age. 4

This global aging will create widespread public health challenges, dramatically increasing the burden of noncommunicable diseases and exposing our vulnerability to infectious diseases. The number of deaths related to antimicrobial resistance is projected to reach 10 million per year by 2050, exceeding mortality from cancer. Climate change could put an additional 1 billion people at risk from tropical vectorborne diseases, and potentially pandemic diseases are emerging with greater frequency. Protecting aging populations will be a central, if not the primary, question in maintaining global health and biosecurity.

Recent technological advances in biomedical and computer sciences provide an unprecedented opportunity to decode the human immune system. Innovations in systems biology applied in clinical immunology studies now allow immensely detailed measurements of human transcriptomic, proteomic, immune, and metabolic responses. Such studies have already led to improved understanding of the extent to which human responses within a population vary on several parameters, and of the influence of the microbiome in host immunity, leading to considerations for novel vaccination and immune-therapeutic strategies. 5 For example, many baseline “omic” signatures predictive of vaccine-induced immunity have been associated with innate immune parameters, which suggests that specific and novel immunomodulators may enhance future vaccines and immunotherapies.

Moreover, advances in bioinformatics, causal inference, and artificial intelligence (AI) — building on AI advances from other fields, such as biomedical imaging — enable analyses of large-scale data sets that can help in determining the key elements and principles of effective human immunity. These tools offer the potential for elucidating the mechanisms that differentiate people who have a response to vaccines from those who do not, and for clarifying why some people develop effective immune responses to disease. These answers should provide the basis for accelerating the discovery and development of new vaccines, diagnostics, and therapies for major diseases. Generating systems-biology data on an unprecedented scale should also enable computational scientists to begin to develop AI models of human immunity, which, if successful, could transform product development, enabling computer-generated simulation trials to facilitate faster and cheaper development, with a much greater probability of success.

Innovative new studies are needed to investigate questions of why some people have stronger responses to vaccines or diseases than others so that we can better prevent and treat disease. This undertaking will require a global approach and a radically new vision — one that spans diseases and sectors of society, bringing together academia, industry, government, and philanthropic organizations. Covid-19 is already catalyzing collaboration among these sectors, and this work must continue beyond the pandemic.

Thus, the tools are now available to decipher the principles of effective immunity in aging populations. If investigators study cohorts of elderly people longitudinally and globally and probe their immune systems with licensed vaccines to distinguish people with effective responses from those without, and apply cutting-edge tools from systems biology and AI, it should be feasible to identify biomarkers for effective immunity in this population, which could then be applied to other vulnerable populations, such as those living in low- and middle-income countries. Over the long term, the research agenda will need to include cultivation of a new generation of multidisciplinary scientists trained in biomedical, informatics, and computer sciences in order to fully prepare for the next wave of emerging diseases.

Covid-19 is highly transmissible, causes relatively high mortality, particularly in aging populations, and has emerged globally in our highly interconnected world. Short-term efforts to quickly develop lifesaving vaccines and therapeutics are of the utmost importance.

In the long term, however, we will have to shift from investing primarily in disease-specific research to simultaneously targeting sufficient resources toward decoding the human immune system, particularly for the world’s most vulnerable populations. Such an effort could accelerate the development of new vaccines, diagnostics, and treatments — not just for Covid-19, but also for future emerging pathogens as well as the noncommunicable diseases of aging that are our major global killers. We need bold action as soon as possible to help all of humanity live longer and healthier lives.


СОДЕРЖАНИЕ

The three major types of lymphocyte are T cells, B cells and natural killer (NK) cells. [2] Lymphocytes can be identified by their large nucleus.

T cells and B cells Edit

T cells (thymus cells) and B cells (bone marrow- or bursa-derived cells [a] ) are the major cellular components of the adaptive immune response. T cells are involved in cell-mediated immunity, whereas B cells are primarily responsible for humoral immunity (relating to antibodies). The function of T cells and B cells is to recognize specific "non-self" antigens, during a process known as antigen presentation. Once they have identified an invader, the cells generate specific responses that are tailored maximally to eliminate specific pathogens or pathogen-infected cells. B cells respond to pathogens by producing large quantities of antibodies which then neutralize foreign objects like bacteria and viruses. In response to pathogens some T cells, called T helper cells, produce cytokines that direct the immune response, while other T cells, called cytotoxic T cells, produce toxic granules that contain powerful enzymes which induce the death of pathogen-infected cells. Following activation, B cells and T cells leave a lasting legacy of the antigens they have encountered, in the form of memory cells. Throughout the lifetime of an animal, these memory cells will "remember" each specific pathogen encountered, and are able to mount a strong and rapid response if the same pathogen is detected again this is known as acquired immunity.

Natural killer cells Edit

NK cells are a part of the innate immune system and play a major role in defending the host from tumors and virally infected cells. [2] NK cells modulate the functions of other cells, including macrophages and T cells, [2] and distinguish infected cells and tumors from normal and uninfected cells by recognizing changes of a surface molecule called MHC (major histocompatibility complex) class I. NK cells are activated in response to a family of cytokines called interferons. Activated NK cells release cytotoxic (cell-killing) granules which then destroy the altered cells. [1] They are named "natural killer cells" because they do not require prior activation in order to kill cells which are missing MHC class I.

Dual expresser lymphocyte - X cell Edit

The X lymphocyte is a reported cell type expressing both a B-cell receptor and T-cell receptor and is hypothesized to be implicated in type 1 diabetes. [6] [7] Its existence as a cell type has been challenged by two studies. [8] [9] However, the authors of original article pointed to the fact that the two studies have detected X cells by imaging microscopy and FACS as described. [10] Additional studies are obviously required to determine the nature and properties of X cells (also called dual expressers).

Mammalian stem cells differentiate into several kinds of blood cell within the bone marrow. [11] This process is called haematopoiesis. All lymphocytes originate, during this process, from a common lymphoid progenitor before differentiating into their distinct lymphocyte types. The differentiation of lymphocytes follows various pathways in a hierarchical fashion as well as in a more plastic fashion. The formation of lymphocytes is known as lymphopoiesis. In mammals, B cells mature in the bone marrow, which is at the core of most bones. [12] In birds, B cells mature in the bursa of Fabricius, a lymphoid organ where they were first discovered by Chang and Glick, [12] (B for bursa) and not from bone marrow as commonly believed. T cells migrate to and mature in a distinct organ, called the thymus. Following maturation, the lymphocytes enter the circulation and peripheral lymphoid organs (e.g. the spleen and lymph nodes) where they survey for invading pathogens and/or tumor cells.

The lymphocytes involved in adaptive immunity (i.e. B and T cells) differentiate further after exposure to an antigen they form effector and memory lymphocytes. Effector lymphocytes function to eliminate the antigen, either by releasing antibodies (in the case of B cells), cytotoxic granules (cytotoxic T cells) or by signaling to other cells of the immune system (helper T cells). Memory T cells remain in the peripheral tissues and circulation for an extended time ready to respond to the same antigen upon future exposure they live weeks to several years, which is very long compared to other leukocytes. [ нужна цитата ]

Microscopically, in a Wright's stained peripheral blood smear, a normal lymphocyte has a large, dark-staining nucleus with little to no eosinophilic cytoplasm. In normal situations, the coarse, dense nucleus of a lymphocyte is approximately the size of a red blood cell (about 7 μm in diameter). [11] Some lymphocytes show a clear perinuclear zone (or halo) around the nucleus or could exhibit a small clear zone to one side of the nucleus. Polyribosomes are a prominent feature in the lymphocytes and can be viewed with an electron microscope. The ribosomes are involved in protein synthesis, allowing the generation of large quantities of cytokines and immunoglobulins by these cells.

It is impossible to distinguish between T cells and B cells in a peripheral blood smear. [11] Normally, flow cytometry testing is used for specific lymphocyte population counts. This can be used to determine the percentage of lymphocytes that contain a particular combination of specific cell surface proteins, such as immunoglobulins or cluster of differentiation (CD) markers or that produce particular proteins (for example, cytokines using intracellular cytokine staining (ICCS)). In order to study the function of a lymphocyte by virtue of the proteins it generates, other scientific techniques like the ELISPOT or secretion assay techniques can be used. [1]

Typical recognition markers for lymphocytes [13]
Класс Функция Proportion (median, 95% CI) Phenotypic marker(s)
Natural killer cells Lysis of virally infected cells and tumour cells 7% (2–13%) CD16 CD56 but not CD3
T helper cells Release cytokines and growth factors that regulate other immune cells 46% (28–59%) TCRαβ, CD3 and CD4
Cytotoxic T cells Lysis of virally infected cells, tumour cells and allografts 19% (13–32%) TCRαβ, CD3 and CD8
Gamma delta T cells Immunoregulation and cytotoxicity 5% (2–8%) TCRγδ and CD3
B cells Secretion of antibodies 23% (18–47%) MHC class II, CD19 and CD20

In the circulatory system, they move from lymph node to lymph node. [3] [14] This contrasts with macrophages, which are rather stationary in the nodes.

A lymphocyte count is usually part of a peripheral complete blood cell count and is expressed as the percentage of lymphocytes to the total number of white blood cells counted.

A general increase in the number of lymphocytes is known as lymphocytosis, [15] whereas a decrease is known as lymphocytopenia.

High Edit

An increase in lymphocyte concentration is usually a sign of a viral infection (in some rare case, leukemias are found through an abnormally raised lymphocyte count in an otherwise normal person). [15] [16] A high lymphocyte count with a low neutrophil count might be caused by lymphoma. Pertussis toxin (PTx) of Bordetella pertussis, formerly known as lymphocytosis-promoting factor, causes a decrease in the entry of lymphocytes into lymph nodes, which can lead to a condition known as lymphocytosis, with a complete lymphocyte count of over 4000 per μl in adults or over 8000 per μl in children. This is unique in that many bacterial infections illustrate neutrophil-predominance instead.

Low Edit

A low normal to low absolute lymphocyte concentration is associated with increased rates of infection after surgery or trauma. [17]

One basis for low T cell lymphocytes occurs when the human immunodeficiency virus (HIV) infects and destroys T cells (specifically, the CD4 + subgroup of T lymphocytes, which become helper T cells). [18] Without the key defense that these T cells provide, the body becomes susceptible to opportunistic infections that otherwise would not affect healthy people. The extent of HIV progression is typically determined by measuring the percentage of CD4 + T cells in the patient's blood – HIV ultimately progresses to acquired immune deficiency syndrome (AIDS). The effects of other viruses or lymphocyte disorders can also often be estimated by counting the numbers of lymphocytes present in the blood.

Tumor-infiltrating lymphocytes Edit

In some cancers, such as melanoma and colorectal cancer, lymphocytes can migrate into and attack the tumor. This can sometimes lead to regression of the primary tumor.


СОДЕРЖАНИЕ

Immunosenescence is a multifactorial condition leading to many pathologically significant health problems in the aged population. Some of the age-dependent biological changes that contribute to the onset of immunosenescence are listed below:

    (HSC), which provide the regulated lifelong supply of leukocyte progenitors that are in turn able to differentiate into a diversity of specialised immune cells (including lymphocytes, antigen-presentingdendritic cells, and phagocytes) diminish in their self-renewal capacity. This is due to the accumulation of oxidative damage to DNA by aging and cellular metabolic activity [9] and the shortening of telomeric terminals of chromosomes.
  • There is a notable decline in the total number of phagocytes in aged hosts, coupled with an intrinsic reduction of their bactericidal activity. [10][11]
  • The cytotoxicity of natural killer (NK) cells and the antigen-presenting function of dendritic cells is known to diminish with old age. [12][13][14][15] The age-associated impairment of dendritic antigen-presenting cells (APCs) has profound implications as this translates into a deficiency in cell-mediated immunity and thus, the inability for effector T-lymphocytes to modulate an adaptive immune response (see below).
  • A decline in humoral immunity caused by a reduction in the population of antibody producing B-cells along with a smaller immunoglobulin diversity and affinity. [16][17]

As age advances, there is decline in both the production of new naive lymphocytes and the functional competence of memory cell populations. This has been implicated in the increasing frequency and severity of diseases such as cancer, chronic inflammatory disorders, breakthrough infections and autoimmunity. [18] [19] A problem of infections in the elderly is that they frequently present with non-specific signs and symptoms, and clues of focal infection are often absent or obscured by underlying chronic conditions. [4] Ultimately, this provides problems in diagnosis and, subsequently, treatment.

In addition to changes in immune responses, the beneficial effects of inflammation devoted to the neutralisation of dangerous and harmful agents early in life and in adulthood become detrimental late in life in a period largely not foreseen by evolution, according to the antagonistic pleiotropy theory of aging. [20] It should be further noted that changes in the lymphoid compartment is not solely responsible for the malfunctioning of the immune system in the elderly. Although myeloid cell production does not seem to decline with age, macrophages become dysregulated as a consequence of environmental changes. [21]

The functional capacity of T-cells is most influenced by the effects of aging. In fact, age-related alterations are evident in all stages of T-cell development, making them a significant factor in the development of immunosenescence. [22] After birth, the decline of T-cell function begins with the progressive involution of the thymus, which is the organ essential for T-cell maturation following the migration of precursor cells from the bone marrow. This age-associated decrease of thymic epithelial volume results in a reduction/exhaustion on the number of thymocytes (i.e. pre-mature T-cells), thus reducing output of peripheral naïve T-cells. [23] [24] Once matured and circulating throughout the peripheral system, T-cells still undergo deleterious age-dependent changes. Together with the age-related thymic involution, and the consequent age-related decrease of thymic output of new T cells, this situation leaves the body practically devoid of virgin T cells, which makes the body more prone to a variety of infectious and non-infectious diseases. [6]

By age 40, an estimated 50% to 85% of adults have contracted human cytomegalovirus (HCMV), which is believed to be a major cause of immunosenescence, [1] although this is controversial. [25] Despite the fact that an average of 10% (and up to 50%) of the CD4 and CD8 memory T cells of HCMV-infected persons may be CMV-specific, these persons do not have a higher fatality rate resulting from other infections. [25]

Increased numbers of MDSCs are observed in bone marrow, spleen and peripheral blood of aged mice. Such accumulation of MDSCs impairs senescence and results in the diminished ability of tumor cell clearance and changes in homeostasis and energetic metabolism. [26] Moreover, the increased appearance of MDSCs within a tissue leads to the induction of IL-10 and TGFβ secretion that further promotes tumor cell expansion. [27]

T-cell components associated with immunosenescence include:

  • reduction in the CD4+/CD8+ ratio[28]
  • the expression of PD-1 increases [29]
  • impaired development of CD4+ T follicular helper cells, which are specialized in facilitating peripheral B cell maturation, and the generation of antibody-producing plasma cells and memory B cells[30]
  • deregulation of intracellular signal transduction capabilities [31]
  • diminished capacity to produce effector lymphokines[32][33][34]
  • shrinkage of antigen-recognition repertoire of T-cell receptor (TcR) diversity [35][36]
  • down-regulation of CD28 costimulatory molecules [37]
  • cytotoxic activity of Natural Killer T-cells (NKTs) decreases [13] due to reduction of the expression of cytotoxicity activating receptors (NKp30, NKp46, etc.) and simultaneously increase in the expression of the inhibitory (KIR, NKG2C, etc.) receptors of NK cells [38]
  • reduction of cytotoxic activity due to impaired expression of associated molecules such as IFN-γ, granzyme B or perforin[39][2]
  • impaired proliferation in response to antigenic stimulation [32][33][35][36]
  • the accumulation and the clonal expansion of memory and effector T-cells [5][33]
  • hampered immune defences against viral pathogens, especially by cytotoxic CD8+ T cells[34]
  • changes in cytokine profile e.g. increased pro-inflammatory cytokines milieu present in the elderly [40] is employed as a preferential pathway of energetic metabolism and thus functionally impaired mitochondria produce ROS excessively [41]
  • presence of a T cell-specific biomarkers of senescence (circular RNA100783, micro-RNAs MiR-181a) [42][43]

As mentioned above, immunosenescence is a complex and spontaneous process, in which various cell subtypes participate. However, the reduced T cell output resulting from the thymus involution seems to carry the greatest importance. [23] Therefore, the aging progression can be restricted by restoring of the thymus growth that can be achieved by transplantation of proliferative thymic epithelial cells from young mice to aged or defective thymus. [44] Clinically important seems to be an antidiabetic drug Metformin that has been proven to moderate aging in preclinical studies, [45] similarly as an antitumor substance Rapamycin. [46] Also coenzyme NAD+ has shown to be reduced in various tissues in age-dependent manner, thus NAD+ including supplements may have a protective effects. [47]


Смотреть видео: Иммунная система 1. Органы иммунной системы (February 2023).