Информация

Продолжительность жизни хелперных Т-клеток

Продолжительность жизни хелперных Т-клеток


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

CD4 + клетки или хелперные Т-клетки продуцируются в тимусе. Как долго живут эти клетки? Например, РБК живут 3-4 месяца.


Я отвечу, используя "сюжетный" подход. Возможно, вы уже знаете некоторую информацию, но я хочу быть уверен, что смогу помочь вам полностью понять!

В отличие от эритроцитов, вы рождаетесь со всеми CD4 + (или Th, как я их называю), которые вам когда-либо понадобятся в вашей жизни в первичных органах иммунной системы - они уже специализированы и готовы к использованию, и это имеет проходит в вилочковой железе. С другой стороны, эритропоэз обновляется каждые ~ 120 дней.

В утробе матери тимус и костный мозг (первичные органы) теперь снабжают вторичные органы (лимфатические узлы, селезенку, MALT) различными клетками, которые они создали (B&T). Однако только 5% покидают вилочковую железу, так как 95% распознаются как «антисамостоятельные» и погибают. Так что это будет первое «убийство» Th-клеток. В-клетки живут в периферическом слое, в то время как Т-клетки живут в глубокой лимфоидной ткани и лимфоидном пузыре.

Дендритная клетка будет «блуждать» в лимфатический узел, неся фрагмент презентации антигена на молекуле MHC класса 2 - дендритная клетка находится между областью В-клеток и областью Т-клеток. Теперь первая особенность происходит в иммунном ответе, когда рецептор Т-клеток прикрепляется к антигену и приказывает клетке производить антитела.

Теперь - на данный момент у нас есть много Th (и B) клеток, которые ничего не делают, пока вырабатывается антитело. Некоторые из Th будут убиты, а некоторые будут служить «Th-клетками памяти», так что в следующий раз, когда такой антиген будет присутствовать в вашем теле, реакция будет быстрее. На данный момент трудно различить, какие клетки Th деляются, а какие умирают. Сообщается, что средняя продолжительность жизни составляет> 17 лет. Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24492253

Надеюсь, я смог помочь.


Жизнь (и смерть) CD4 + CD28 (нулевых) Т-клеток при воспалительных заболеваниях

Воспаление способствует развитию и сохранению нескольких заболеваний, а Т-лимфоциты организуют воспалительный иммунный ответ. Хотя роль Т-лимфоцитов в воспалении широко признана, специфические методы лечения, направленные на борьбу с воспалительными сетями при заболеваниях, еще предстоит разработать. CD4 (+) CD28 (нулевые) Т-клетки представляют собой уникальное подмножество вспомогательных Т-лимфоцитов, которые недавно снова привлекли внимание как потенциальные катализаторы воспаления при некоторых воспалительных заболеваниях, таких как аутоиммунитет, атеросклероз и хронические вирусные инфекции. В отличие от обычных хелперных Т-клеток, CD4 (+) CD28 (нулевые) Т-клетки обладают встроенной способностью выделять воспалительные цитокины и цитотоксические молекулы, которые могут повреждать ткани и усиливать воспалительные пути. Неудивительно, что пациенты с большим количеством этих клеток имеют более тяжелое заболевание и плохой прогноз. В этом обзоре я делаю обзор последних достижений в биологии CD4 (+) CD28 (нулевых) Т-клеток. Понимание сложных функций и динамики CD4 (+) CD28 (нулевых) Т-клеток может открыть новые возможности для терапевтического вмешательства для предотвращения прогрессирования воспалительных заболеваний.

Ключевые слова: CD4 + CD28null Т-лимфоциты, апоптоз, атеросклероз, аутоиммунитет, костимуляция, вспомогательные Т-клетки, воспаление.

© 2015 John Wiley & Sons Ltd.

Цифры

Характеристики CD4 + CD28…

Характеристики CD4 + CD28 нулевых Т-клеток при атеросклерозе. У пациентов, которые…


Вступление

Регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой супрессивную субпопуляцию Т-хелперных (Th) клеток CD4 & # 43, важных для регуляции иммунных ответов. Лучше всего охарактеризованные Treg определяются экспрессией белка 3 (FOXP3) фактора транскрипции (FOXP3) и деметилированием Treg-специфической деметилированной области (TSDR) в локусе FOXP3. Считается, что деметилирование этого элемента имеет решающее значение для поддержания стабильной высокой экспрессии FOXP3, необходимой для стабильности клонов и подавляющей функции (1, 2). Дополнительные маркеры Treg включают конститутивную экспрессию высокоаффинной цепи IL-2R & # x003B1 (CD25) и цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) (3), а также низкую экспрессию цепи IL-7R & # x003B1 ( CD127) (4, 5). CD4 & # 43 CD25 & # 43 FOXP3 & # 43 Tregs можно разделить на два основных типа: Tregs тимического происхождения (tTregs) и Tregs периферического происхождения (pTregs) (6). Хотя фенотипически сложно отличить tTreg от pTreg, считается, что оба они играют важную роль в иммунной регуляции (7).

Благодаря своей иммунорегуляторной функции Treg являются привлекательной терапевтической мишенью при многих различных иммуноопосредованных заболеваниях, включая трансплантацию, аутоиммунитет и ауто-воспаление (8). Возникающая концепция заключается в том, что Treg функционально специализированы для своей локальной среды (9), при этом местная среда, состоящая из цитокинов, метаболитов и катаболитов, оказывает основное влияние на фенотип и функцию этих клеток. В этом обзоре мы обсуждаем текущие знания о том, как факторы окружающей среды влияют на развитие, поддержание и функцию Treg, уделяя особое внимание ключевым недавним открытиям в области цитокинов, метаболитов и микробиома.


Как количество Т-лимфоцитов у человека указывает на СПИД?

ВИЧ разрушает Т-лимфоциты CD4 (Т-хелперы). По этой причине медицинские работники измеряют уровень CD4, чтобы отслеживать прогрессирование ВИЧ и СПИДа.

Хелперные Т-клетки имеют решающее значение для функционирования иммунной системы и активируются после встречи с антигенами болезнетворных микроорганизмов. Антигены - это биологические маркеры, которые идентифицируют микроорганизмы, такие как бактерии и вирусы.

Когда число CD4 падает ниже определенного уровня, человеку ставят диагноз СПИД. Лечение, которое предлагает медицинский работник, зависит от того, насколько низкий уровень CD4.

Продолжайте читать, чтобы узнать больше о Т-клетках и их функциях, а также о связи между уровнем Т-клеток и ВИЧ и СПИДом.

Т-клетки растут из стволовых клеток костного мозга. Они представляют собой разновидность лейкоцитов. Существует два основных типа Т-клеток: Т-хелперы и Т-киллеры. В конечном итоге именно Т-киллеры атакуют и убивают клетки, инфицированные патогенами.

Т-хелперы

Макрофаги - это еще один тип лейкоцитов. Они потребляют болезнетворные микроорганизмы или патогены, а затем представляют фрагменты своих антигенов для помощи Т-клеткам. Когда хелперная Т-клетка связывается с фрагментом антигена, который она распознает, она активирует и предупреждает другие лейкоциты о патогене.

Хелперные Т-клетки имеют на своей клеточной поверхности белки CD4, которые помогают им связываться с фрагментами антигена. Поскольку ВИЧ разрушает вспомогательные Т-клетки, медицинские работники используют подсчет CD4 для измерения уровня CD4 и прогрессирования ВИЧ.

Убийственные Т-клетки

После получения предупреждения Т-клетки-киллеры ищут и уничтожают патоген (вирус, бактерии или болезнетворные микроорганизмы). Другие белые кровяные тельца, такие как В-лимфоциты, также активируются и производят антитела для защиты от угрозы.

ВИЧ вводит свою генетическую информацию в Т-хелперные клетки, чтобы сделать свои копии. Когда это происходит, Т-хелперные клетки умирают. Это серьезно нарушает иммунный ответ. Низкий уровень Т-хелперов означает, что Т-киллеры и другие белые кровяные тельца не получают столько информации о патогенах в организме. В результате болезнетворные бактерии и вирусы размножаются с минимальным обнаружением.

Когда количество хелперных Т-клеток падает ниже 200 клеток / мм 3 (клеток на кубический миллиметр), человеку может быть поставлен диагноз СПИД. Но медицинские работники также будут принимать во внимание другие переменные, такие как общее количество лейкоцитов и процент лимфоцитов.

СПИД - самая тяжелая стадия ВИЧ. Когда человеку ставят диагноз СПИД, его иммунная система серьезно подрывается, и он подвергается риску оппортунистических заболеваний. Выживаемость без лечения на этом этапе обычно составляет 3 года.

CD4 Т-клетки - это хелперные Т-клетки. Они экспрессируют или проявляют белок CD4 на своей клеточной поверхности, который помогает им связываться с фрагментами антигена. Эти фрагменты антигена принадлежат вирусам, бактериям и другим микроорганизмам, которые могут угрожать здоровью человека. Т-киллеры экспрессируют белок CD8 на своей клеточной поверхности.

При активации хелперные Т-клетки мобилизуют другие белые кровяные тельца, чтобы инициировать полный иммунный ответ. Например, Т-клетки-киллеры затем ищут возбудителя и уничтожают его, высвобождая гранзимы, которые вызывают гибель клеток.

Если у кого-то уровень Т-хелперов ниже 200 клеток / мм 3, ему, скорее всего, поставят диагноз СПИД.

Если у человека есть ВИЧ, медицинский работник возьмет образец крови и запросит определение числа лимфоцитов CD4. Подсчет CD4 помогает определить, сколько у человека Т-хелперов.

Но при анализе количества CD4 медицинские работники должны учитывать, что:

  • Уровень CD4 может быть ниже утром, и усталость может повлиять на уровень CD4.
  • уровни кортикостероидов могут увеличивать или уменьшать уровни CD4

Все люди, у которых уровень Т-хелперов ниже 200 клеток / мм 3, должны проверять уровень CD4 каждые 3–6 месяцев. Если лечение работает, человеку может потребоваться проверка на CD4 каждые 6–12 месяцев.

Подсчет CD4 помогает медицинским работникам отслеживать прогрессирование ВИЧ и находится ли человек в группе риска оппортунистических заболеваний.

Когда медицинский работник хочет определить количество лимфоцитов CD4, он берет образец крови из руки человека.

Побочные эффекты забора крови могут включать:

Медицинскому работнику, скорее всего, потребуется взять небольшое количество крови, поэтому человек не должен ощущать каких-либо серьезных побочных эффектов.

Обычно, когда кому-то ставят диагноз ВИЧ, он как можно скорее начинает антиретровирусную терапию (АРТ).

Если человек хорошо реагирует на АРТ, его уровень CD4 может увеличиться на 100–150 клеток / мм 3 через 1 год.

Проанализировав количество лимфоцитов CD4, медицинский работник может определить, работает ли текущий план лечения или ему нужно ввести дополнительные методы лечения.

Как только уровень CD4 упадет ниже 200 клеток / мм 3, медицинскому работнику может потребоваться увеличить АРТ и назначить другие лекарства, чтобы помочь укрепить иммунную систему против условно-патогенных заболеваний.

Все люди с ВИЧ должны проходить подсчет CD4 каждые 3–6 месяцев, если их уровень CD4 ниже 200 клеток / мм 3, поскольку это указывает на прогрессирование СПИДа. Если лечение работает и число CD4 стабильно, человеку может потребоваться осмотр только каждые 6–12 месяцев.

Если человеку вовремя поставят диагноз ВИЧ и он сразу же начнет АРТ, маловероятно, что его состояние перерастет в СПИД.

АРТ не только поддерживает высокий объем вспомогательных Т-клеток, но также снижает вирусную нагрузку (количество вируса в организме).

Если у кого-то снижается вирусная нагрузка, она может достичь неопределяемого уровня. Это означает, что если человек продолжает лечение от своего состояния, вирус не может передаваться кому-либо через половые контакты. Неопределяемая вирусная нагрузка также снижает передачу ВИЧ во время родов.

Медицинский работник запрашивает количество лимфоцитов CD4 для контроля уровня вспомогательных Т-лимфоцитов. Когда уровень CD4 человека падает ниже 200 клеток / мм 3, медицинский работник может диагностировать у этого человека СПИД. Если кто-то начинает АРТ сразу после постановки диагноза ВИЧ, его состояние может никогда не перерасти в СПИД.

Т-клетки включают два основных типа: Т-хелперы и Т-клетки-киллеры. Хелперные Т-клетки экспрессируют белок CD4 на своей клеточной поверхности, который помогает им связываться с фрагментами антигена. Эти фрагменты антигена принадлежат к болезнетворным вирусам и бактериям. После связывания хелперные Т-клетки сигнализируют другим лейкоцитам об уничтожении патогена. Т-киллеры - это еще один тип Т-клеток, которые разрушают патогены, высвобождая гранзимы, вызывающие гибель клеток.


Использованная литература

Corti, D. и Lanzavecchia, A. Широко нейтрализующие противовирусные антитела. Анну. Rev. Immunol. 31, 705–742 (2013).

Аманна, И. Дж., Карлсон, Н. Э. и Слифка, М. К. Продолжительность гуморального иммунитета к общим вирусным и вакцинным антигенам. N. Engl. J. Med. 357, 1903–1915 (2007).

Якобсон, Э. Б., Капорале, Л. Х. и Торбек, Г. Дж. Влияние инъекций клеток тимуса на формирование зародышевого центра в лимфоидных тканях голых (лишенных тимуса) мышей. Клетка. Иммунол. 13, 416–430 (1974).

Митчисон, Н. А. Сотрудничество Т-клеток – В-клеток. Nat. Rev. Immunol. 4, 308–312 (2004).

Форстер Р., Эмрих Т., Креммер Э. и Липп М. Экспрессия рецептора BLR1, связанного с G-белком, определяет зрелые, рециркулирующие В-клетки и субпопуляцию Т-хелперных клеток памяти. Кровь 84, 830–840 (1994).

Forster, R. et al. Предполагаемый хемокиновый рецептор, BLR1, направляет миграцию В-клеток к определенным лимфоидным органам и конкретным анатомическим отделам селезенки. Клетка 87, 1037–1047 (1996).

Breitfeld, D. et al. В-хелперные Т-клетки фолликулов экспрессируют хемокиновый рецептор 5 CXC, локализуются в фолликулах В-клеток и поддерживают выработку иммуноглобулинов. J. Exp. Med. 192, 1545–1552 (2000).

Schaerli, P. et al. Экспрессия хемокинового рецептора 5 CXC определяет фолликулярные Т-клетки с функцией помощника В-клеток. J. Exp. Med. 192, 1553–1562 (2000).

Кэмпбелл, Д. Дж., Ким, С. Х. и Батчер, Е. С. Разделимые популяции эффекторных Т-клеток, специализирующиеся на помощи В-клеткам или воспалению тканей. Nat. Иммунол. 2, 876–881 (2001). Первое in vivo характеристика хелперных Т-клеток, специализирующихся на стимулировании В-клеточного ответа.

Чтанова Т. и др. Т-фолликулярные хелперные клетки выражают характерный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток, не относящихся к Th1 / Th2, которые помогают В-клеткам. J. Immunol. 173, 68–78 (2004).

Kim, C.H. et al. Уникальная программа экспрессии генов Т-хелперных клеток зародышевого центра человека. Кровь 104, 1952–1960 (2004).

Хейнс, Н. М. и др. Роль CXCR5 и CCR7 в позиционировании фолликулярных Th-клеток и появлении субпопуляции, связанной с высоким зародышевым центром гена-1 запрограммированной гибели клеток. J. Immunol. 179, 5099–5108 (2007). Первое исследование корреляции PD1 Привет фенотип активированного Т ЧАС клетки с локализацией GC в лимфоидной ткани при первичном ответе.

Акиба, Х. и др. Роль ICOS в поддержании Т-хелперных В-хелперов CXCR5 + in vivo. J. Immunol. 175, 2340–2348 (2005).

Dorfman, D. M., Brown, J. A., Shahsafaei, A. & amp Freeman, G. J. Programmed death-1 (PD-1) является маркером Т-клеток, связанных с зародышевым центром, и ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Являюсь. J. Surg. Патол. 30, 802–810 (2006).

Нуриева, Р.И. и др. Генерация Т-фолликулярных хелперных клеток опосредуется интерлейкином-21, но не зависит от Т-хелперных 1, 2 или 17 клеточных линий. Иммунитет 29, 138–149 (2008). Первое исследование по изучению генетической потребности в T FH развитие клеток с использованием большого набора мутантных мышей, что является первоначальным доказательством того, что T FH клетки не зависят от T ЧАС 1, т ЧАС 2 или T ЧАС 17 и требуют экспрессии ICOSL компартментом В-клеток.

Нуриева, Р.И. и др. Bcl6 опосредует развитие Т-фолликулярных хелперов. Наука 325, 1001–1005 (2009). Это исследование вместе со ссылками 17 и 18 устанавливает, что BCL-6 требуется для T FH развитие клеток.

Johnston, R.J. et al. Bcl6 и Blimp-1 являются реципрокными и антагонистическими регуляторами дифференцировки Т-фолликулярных клеток-помощников. Наука 325, 1006–1010 (2009). См. Примечание к ссылке 16. Кроме того, это исследование выявляет поразительный антагонизм между BCL-6 и BLIMP1 в регуляции T FH развитие клеток.

Yu, D. et al. Репрессор транскрипции Bcl-6 управляет приверженностью клону Т-фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет 31, 457–468 (2009). См. Примечание к ссылке 16. Кроме того, это исследование предоставляет наиболее строгие доказательства того, что BCL-6 необходим для T FH развитие клеток присущим Т-клеткам и зависит от дозы гена.

Кротти, С. Фолликулярные вспомогательные CD4 Т-клетки (TFH). Анну. Rev. Immunol. 29, 621–663 (2011).

Додж И. Л., Карр М. В., Сернадас М. и Бреннер М. Б. Продукция IL-6 легочными дендритными клетками препятствует иммунным ответам Th1. J. Immunol. 170, 4457–4464 (2003).

Suto, A. et al. Развитие и характеристика CD4 + Т-клеток, продуцирующих IL-21. J. Exp. Med. 205, 1369–1379 (2008).

Vogelzang, A. et al. Фундаментальная роль интерлейкина-21 в генерации Т-фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет 29, 127–137 (2008).

Eddahri, F. et al. Передача сигналов интерлейкина-6 / STAT3 регулирует способность наивных Т-клеток приобретать вспомогательные способности В-клеток. Кровь 113, 2426–2433 (2009).

Linterman, M.A. et al. IL-21 действует непосредственно на B-клетки, регулируя экспрессию Bcl-6 и ответы зародышевого центра. J. Exp. Med. 207, 353–363 (2010).

Zotos, D. et al. IL-21 регулирует дифференцировку и пролиферацию В-клеток зародышевого центра посредством внутреннего механизма В-клеток. J. Exp. Med. 207, 365–378 (2010).

Это, Д. и др. IL-21 и IL-6 имеют решающее значение для различных аспектов иммунитета В-клеток и избыточно индуцируют оптимальную дифференцировку фолликулярных хелперных Т-клеток CD4 (Tfh). PLoS ONE 6, e17739 (2011).

Deenick, E. K. et al. Дифференцировка фолликулярных хелперных Т-клеток требует постоянной презентации антигена, которая не зависит от уникальной передачи сигналов В-клетками. Иммунитет 33, 241–253 (2010). Исследование предоставляет убедительные доказательства того, что развитие T FH ячейки (то есть, определенные как CXCR5 + PD1 + клетки) требует постоянного воздействия антигена и не включает уникальные индукционные сигналы от родственных В-клеток.

Goenka, R. et al. Передний край: ограниченная дендритными клетками презентация антигена запускает программу фолликулярных хелперных Т-клеток, но не может завершить окончательную эффекторную дифференцировку. J. Immunol. 187, 1091–1095 (2011).

Choi, Y. S. et al. Рецептор ICOS инструктирует дифференцировку Т-фолликулярных хелперных клеток по сравнению с эффекторными клетками посредством индукции репрессора транскрипции Bcl6. Иммунитет 34, 1–15 (2011). В этом исследовании предлагается первая клеточная модель, которая может связно объяснить, как ICOS требуется для ответа GC, продвигая T FH развитие клеток, хотя экспериментальные доказательства, полученные в поддержку обучающего пути ICOS → BCL-6 → CXCR5, открыты для альтернативных интерпретаций.

Bauquet, A. T. et al. Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17. Nat. Иммунол. 10, 167–175 (2009).

Лоуренс А. и др. Передача сигналов интерлейкина-2 через STAT5 ограничивает генерацию Т-хелперных 17 клеток. Иммунитет 26, 371–381 (2007).

Ballesteros-Tato, A. et al. Интерлейкин-2 подавляет образование зародышевых центров, ограничивая дифференцировку Т-фолликулярных клеток-помощников. Иммунитет 36, 847–856 (2012). Это исследование демонстрирует, что передача сигналов IL-2 подавляет развитие T FH клетки способом, не требующим T рег клетки.

Johnston, R. J., Choi, Y., Diamond, J. A., Yang, J. A. и Crotty, S. STAT5 является мощным негативным регулятором дифференцировки клеток TFH. J. Exp. Med. 209, 243–250 (2012).

Нуриева, Р.И. и др. STAT5 негативно регулирует образование и функцию Т-фолликулярных клеток-помощников (Tfh). J. Biol. Chem. 287, 11234–11239 (2012).

Макдональд, П. В. и др. Передача сигналов IL-7 подавляет Bcl-6 и программу гена TFH. Nat. Commun. 7, 10285 (2016).

Лю X., Нуриева Р. И. и Донг С. Регуляция транскрипции фолликулярных Т-хелперных (Tfh) клеток. Иммунол. Ред. 252, 139–145 (2013).

Ise, W. et al. Фактор транскрипции BATF контролирует глобальные регуляторы рекомбинации с переключением классов как в В-клетках, так и в Т-клетках. Nat. Иммунол. 12, 536–543 (2011).

Bollig, N. et al. Фактор транскрипции IRF4 определяет формирование зародышевого центра посредством дифференцировки фолликулярных Т-хелперных клеток. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 109, 8664–8669 (2012).

Чой, Ю.С., Это, Д., Янг, Дж. А., Лао, С. и Кротти, С. Передовой край: STAT1 необходим для IL-6-опосредованной индукции Bcl6 для ранней дифференцировки фолликулярных вспомогательных клеток. J. Immunol. 190, 3049–3053 (2013).

Ray, J. P. et al. Фактор транскрипции STAT3 и интерфероны типа I являются корепрессивными инсуляторами для дифференцировки фолликулярных хелперных и Т-хелперных клеток 1. Иммунитет 40, 367–377 (2014).

Ma, C. S. et al. Функциональный дефицит STAT3 ставит под угрозу генерацию Т-фолликулярных хелперных клеток человека. Кровь 119, 3997–4008 (2012).

Schmitt, N. et al. Изменяется дефицит β1 рецептора IL-12 in vivo Ответ Т-фолликулярных клеток-помощников у человека. Кровь 121, 3375–3385 (2013).

Xu, L. et al. Фактор транскрипции TCF-1 инициирует дифференцировку Т (FH) -клеток во время острой вирусной инфекции. Nat. Иммунол. 16, 991–999 (2015).

Choi, Y. S. et al. LEF-1 и TCF-1 регулируют дифференцировку TFH путем регулирования цепей дифференцировки перед репрессором транскрипции Bcl6. Nat. Иммунол. 16, 980–990 (2015).

Wu, T. et al. TCF1 необходим для ответа Т-фолликулярных хелперных клеток на вирусную инфекцию. Cell Rep. 12, 2099–2110 (2015).

Xiao, N. et al. Убиквитинлигаза E3. Зуд необходима для дифференцировки фолликулярных Т-хелперных Т-клеток. Nat. Иммунол. 15, 657–666 (2014).

Stone, E. L. et al. Передача сигналов корецептора ICOS инактивирует фактор транскрипции FOXO1, способствуя дифференцировке клеток Tfh. Иммунитет 42, 239–251 (2015).

Wang, H. et al. Фактор транскрипции Foxp1 является критическим негативным регулятором дифференцировки фолликулярных хелперных Т-клеток. Nat. Иммунол. 15, 667–675 (2014).

Лю X. et al. Гомолог 2 фактора транскрипции achaete-scute инициирует развитие фолликулярных Т-хелперных клеток. Природа 507, 513–518 (2014). Это исследование идентифицирует ASCL2 как специфический фактор транскрипции, который напрямую связывается и активирует экспрессию Cxcr5.

Weber, J. P. et al. ICOS поддерживает фенотип Т-фолликулярных клеток-помощников путем подавления Kruppel-подобного фактора 2. J. Exp. Med. 212, 217–233 (2015). Обширное исследование роли ICOS в T FH развитие и поддержание клеток, показывая, что непрерывная передача сигналов ICOS в фолликуле важна для инактивации FOXO1 и KLF2, которые индуцируют T FH несовместимые с ячейками свойства локализации.

Lee, J. Y. et al. Фактор транскрипции KLF2 сдерживает дифференцировку CD4 + T фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет 42, 252–264 (2015).

Hatzi, K. et al. BCL6 управляет дифференцировкой клеток Tfh посредством множества различных механизмов. J. Exp. Med. 212, 539–553 (2015).

Vinuesa, C.G. и Cyster, J.G. Как Т-клетки зарабатывают фолликулярный ритуал перехода. Иммунитет 35, 671–680 (2011).

Арнольд, К. Н., Кэмпбелл, Д. Дж., Липп, М. и Батчер, Е. С. Ответ зародышевого центра нарушается в отсутствие экспрессируемого Т-клетками CXCR5. Евро. J. Immunol. 37, 100–109 (2007).

Лю, X. et al. Полногеномный анализ идентифицирует Bcl6-контролируемые регуляторные сети во время дифференцировки Т-фолликулярных хелперных клеток. Cell Rep. 14, 1735–1747 (2016).

Кусам, С., Тони, Л. М., Сато, Х. и Дент, А. Л. Ингибирование дифференцировки Th2 и экспрессии GATA-3 с помощью BCL-6. J. Immunol. 170, 2435–2441 (2003).

Mondal, A., Sawant, D. & amp Dent, A. L. Транскрипционный репрессор BCL6 контролирует ответы Th17, контролируя экспрессию генов как в Т-клетках, так и в макрофагах. J. Immunol. 184, 4123–4132 (2010).

Рейнхардт, Р. Л., Лян, Х. Э. и Локсли, Р. М. Фолликулярные Т-клетки, секретирующие цитокины, формируют репертуар антител. Nat. Иммунол. 10, 385–393 (2009).

Зарецкий, А.Г. и др. Т-фолликулярные хелперы дифференцируются от Th2-клеток в ответ на антигены гельминтов. J. Exp. Med. 206, 991–999 (2009).

Юсуф, И. и др. Продукция IL-4 фолликулярных хелперных клеток зародышевого центра T зависит от сигнального рецептора молекулы активации лимфоцитов (CD150). J. Immunol. 185, 190–202 (2010).

Hirota, K. et al. Пластичность клеток Th17 в пейеровых бляшках ответственна за индукцию Т-клеточно-зависимых ответов IgA. Nat. Иммунол. 14, 372–379 (2013).

Ballesteros-Tato, A. et al. Пластичность Т-фолликулов-хелперов формирует патогенный Т-хелперный 2-клеточный иммунитет к вдыхаемому клещу домашней пыли. Иммунитет 44, 259–273 (2016).

Morita, R. et al. CXCR5 + CD4 + Т-клетки крови человека являются аналогами Т-фолликулярных клеток и содержат специфические подмножества, которые по-разному поддерживают секрецию антител. Иммунитет 34, 108–121 (2011).

Ли, С. К. и др. Избыток интерферона-γ приводит к патогенному накоплению фолликулярных Т-клеток-помощников и зародышевых центров. Иммунитет 37, 880–892 (2012).

Ozaki, K. et al. Решающая роль IL-21 в регуляции выработки иммуноглобулинов. Наука 298, 1630–1634 (2002).

Mitsdoerffer, M. et al. Провоспалительные Т-хелперные клетки 17 типа являются эффективными помощниками В-клеток. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 107, 14292–14297 (2010).

Oestreich, K. J. et al. Bcl-6 напрямую репрессирует генную программу пути гликолиза. Nat. Иммунол. 15, 957–964 (2014).

Ван, Р. и Грин, Д. Р. Контрольные точки метаболизма в активированных Т-клетках. Nat. Иммунол. 13, 907–915 (2012).

Ray, J. P. et al. Ось киназы интерлейкин-2-mTORc1 определяет передачу сигналов, дифференцировку и метаболизм Т-хелперов 1 и фолликулярных В-хелперных Т-клеток. Иммунитет 43, 690–702 (2015).

Кротти, С., Джонстон, Р. Дж. И Шенбергер, С. П. Эффекторы и воспоминания: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференцировке Т- и В-лимфоцитов. Nat. Иммунол. 11, 114–120 (2010). Отличный обзор антагонизма между BCL-6 и BLIMP1 в контексте формирования памяти.

Пеппер, М., Паган, А.Дж., Игьярто, Б.З., Тейлор, Дж. Дж. И Дженкинс, М.К. Противоположные сигналы от фактора транскрипции Bcl6 и рецептора интерлейкина-2 генерируют центральные и эффекторные клетки памяти Т-хелперов 1. Иммунитет 35, 583–595 (2011). Это исследование показывает, что во время Listeria monocytogenes При инфекции клетки с центральными функциями памяти экспрессируют как CCR7, так и CXCR5 и развиваются в зависимости от Bcl-6 и ICOSL, что подразумевает тесную взаимосвязь между Т-клетками памяти и Т-клетками. FH клетки.

Ци, Х., Лю, Д., Ма, В., Ван, Й. и Янь, Х. Управляемая Bcl-6 поляризация и память TFH: известные неизвестные. Curr. Opin. Иммунол. 28, 34–41 (2014).

Чжу Дж., Ямане Х. и Пол У. Э. Дифференциация популяций эффекторных Т-лимфоцитов CD4. Анну. Rev. Immunol. 28, 445–489 (2010).

О'Ши, Дж. Дж. И Пол, У. Э. Механизмы, лежащие в основе предопределения клонов и пластичности хелперных CD4 + Т-клеток. Наука 327, 1098–1102 (2010).

Кротти, S. T. Дифференцировка, функция и роль хелперных клеток фолликулов в заболевании. Иммунитет 41, 529–542 (2014).

Лу, К. Т. и др. Функциональные и эпигенетические исследования выявляют многоступенчатую дифференциацию и пластичность in vitro-генерированный и in vivo-производные фолликулярные Т-хелперные клетки. Иммунитет 35, 622–632 (2011).

МакЛеннан, И.С. Зародышевые центры. Анну. Rev. Immunol. 12, 117–139 (1994).

MacLennan, I.C. et al. Изменение предпочтения Т- и В-клеток в качестве партнеров по мере развития Т-зависимых ответов антител. Иммунол. Ред. 156, 53–66 (1997).

Виктора, Г. Д. и Нуссенцвейг, М. К. Герминальные центры. Анну. Rev. Immunol. 30, 429–457 (2012).

van Kooten, C. & amp Banchereau, J. CD40-CD40 лиганд. J. Leukoc. Биол. 67, 2–17 (2000).

Dong, C. et al. Костимулирующий рецептор ICOS необходим для активации и функционирования Т-клеток. Природа 409, 97–101 (2001).

McAdam, A.J. et al. ICOS имеет решающее значение для переключения класса антител, опосредованного CD40. Природа 409, 102–105 (2001).

Тафури, А. и др. ICOS необходим для эффективных ответов Т-хелперов. Природа 409, 105–109 (2001).

Кротти, С., Керш, Э. Н., Кэннонс, Дж., Шварцберг, П. Л. и Ахмед, Р. SAP необходим для создания длительного гуморального иммунитета. Природа 421, 282–287 (2003).

Garside, P. et al. Визуализация специфических взаимодействий B- и T-лимфоцитов в лимфатическом узле. Наука 281, 96–99 (1998).

Cunningham, A.F., Serre, K., Mohr, E., Khan, M. & amp Toellner, K.M. Потеря CD154 ухудшает реакцию экстрафолликулярных плазматических клеток Th2, но не раннюю пролиферацию Т-клеток и индукцию интерлейкина-4. Иммунология 113, 187–193 (2004).

Lesley, R., Kelly, L.M., Xu, Y. & amp Cyster, J. G. Наивные CD4 T-клетки конститутивно экспрессируют CD40L и увеличивают выживаемость аутореактивных B-клеток. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 103, 10717–10722 (2006).

Smith, K. M. et al. Th1 и Th2 CD4 + Т-клетки аналогичным образом помогают в клональной экспансии В-клеток и синтезе антител. in vivo. J. Immunol. 165, 3136–3144 (2000).

Okada, T. et al. Вовлеченные с антигеном В-клетки подвергаются хемотаксису в направлении Т-зоны и образуют подвижные конъюгаты с Т-хелперами. PLoS Biol. 3, e150 (2005).

Чан, Т. Д. и др. Сродство к антигену контролирует быстрое Т-зависимое производство антител, управляя размножением, а не дифференцировкой или экстрафолликулярной миграцией ранних плазмобластов. J. Immunol. 183, 3139–3149 (2009).

Schwickert, T.A. et al. Динамическая контрольная точка, ограниченная Т-клетками, регулирует аффинно-зависимое проникновение В-клеток в зародышевый центр. J. Exp. Med. 208, 1243–1252 (2011).

Ци, Х., Кэннонс, Дж. Л., Клаушен, Ф., Шварцберг, П. Л. и Жермен, Р. Н. Взаимодействия Т-В-клеток, контролируемые SAP, лежат в основе формирования зародышевого центра. Природа 455, 764–769 (2008). Это исследование демонстрирует, что длительные взаимодействия родственных Т-лимфоцитов с В-клетками на границе Т-клеточной зоны и фолликула стимулируются SAP-зависимым сигнальным процессом, и указывает на то, что локализация Т-лимфоцитов в GC FH клеткам требуется такая передача сигналов и / или антиген-специфическая адгезия Т-лимфоцитов к В-клеткам.

Chu, C. et al. SAP-регулируемая адгезия Т-лимфоцитов и APC и зависимые от лигирования и независимые от лигирования взаимодействия Ly108-CD3ζ. J. Immunol. 193, 3860–3871 (2014).

Chen, Q. et al. Новый ICOS-независимый, но зависимый от CD28 и SAP, путь Т-клеточно-зависимого полисахарид-специфического гуморального иммунитета в ответ на интактный Пневмококк по сравнению с пневмококковой конъюгированной вакциной. J. Immunol. 181, 8258–8266 (2008).

Ли, С. К. и др. Примирование В-клеток для экстрафолликулярных ответов антител требует экспрессии Bcl-6 Т-клетками. J. Exp. Med. 208, 1377–1388 (2011).

Аллен, К. Д., Окада, Т., Тан, Х. Л. и Цистер, Дж. Г. Визуализация событий отбора зародышевых центров во время созревания аффинности. Наука 315, 528–531 (2007).

Керфут, С. М. и др. В межфолликулярной зоне начинается развитие В-клеток зародышевого центра и Т-фолликулярных вспомогательных клеток. Иммунитет 34, 947–960 (2011).

Шульман, З. и др. Динамическая передача сигналов Т-фолликулярными вспомогательными клетками во время отбора В-клеток зародышевого центра. Наука 345, 1058–1062 (2014).

Лю Д. и др. Запутывание Т-В-клеток и прямая регуляция реакции зародышевого центра, управляемая ICOSL. Природа 517, 214–218 (2015). Это исследование показывает, что GC B-клетки получают вспомогательные сигналы от T FH клетки через короткие, повторяющиеся «запутанные» контакты и что управляемая ICOSL положительная межклеточная обратная связь важна для нормального созревания аффинности.

Виктора, Г. Д. и др. Динамика зародышевого центра обнаружена с помощью многофотонной микроскопии с фотоактивируемым флуоресцентным репортером. Клетка 143, 592–605 (2010). С помощью стратегии картирования судеб, основанной на фотоактивируемом GFP, это исследование подробно анализирует динамику GC B-клеток, идентифицирует маркеры светлой и темной зоны и предоставляет самые убедительные доказательства циклической модели повторного входа для созревания аффинности, которая обязательно зависит от T FH клетки.

Тарлинтон, Д. и Гуд-Якобсон, К. Разнообразие В-клеток памяти: происхождение, последствия и полезность. Наука 341, 1205–1211 (2013).

Casamayor-Palleja, M., Khan, M. и MacLennan, I. C. Подмножество CD4 + Т-клеток памяти содержит предварительно сформированный лиганд CD40, который быстро, но временно экспрессируется на их поверхности после активации через рецепторный комплекс Т-клеток. J. Exp. Med. 181, 1293–1301 (1995).

Гитлин, А. Д., Шульман, З. и Нуссенцвейг, М. С. Клональный отбор в зародышевом центре посредством регулируемой пролиферации и гипермутации. Природа 509, 637–640 (2014).

MacLennan, I.C. et al. Экстрафолликулярные ответы антител. Иммунол. Ред. 194, 8–18 (2003).

Эттингер Р., Кучен С. и Липски П. Э. Роль ИЛ-21 в регулировании функции В-клеток при здоровье и болезнях. Иммунол. Ред. 223, 60–86 (2008).

Виктора, Г. Д. и др. Идентификация клеток светлой и темной зоны зародышевого центра человека и их связь с В-клеточными лимфомами человека. Кровь 120, 2240–2248 (2012).

Luthje, K. et al. Развитие и судьба фолликулярных хелперных Т-клеток, определяемых репортерной мышью IL-21. Nat. Иммунол. 13, 491–498 (2012). Комплексное исследование T FH клетки с использованием первого репортерного штамма для IL-21.

Suan, D. et al. Т-фолликулярные хелперные клетки имеют разные способы миграции и молекулярные сигнатуры в наивных иммунных ответах и ​​иммунных ответах с памятью. Иммунитет 42, 704–718 (2015).

Chen, G. et al. Регулирование гена IL-21 фактором транскрипции NF-κB c-Rel. J. Immunol. 185, 2350–2359 (2010).

Toellner, K. M. et al. Характеристики Т-хелпера 1 (Th1) и Th2 начинают развиваться во время праймирования Т-клеток и связаны с немедленной способностью индуцировать переключение класса иммуноглобулинов. J. Exp. Med. 187, 1193–1204 (1998).

Huse, M., Lillemeier, B. F., Kuhns, M. S., Chen, D. S. & amp Davis, M. M. Т-клетки используют два направленно различных пути секреции цитокинов. Nat. Иммунол. 7, 247–255 (2006).

Купфер А., Мосманн Т. Р. и Купфер Х. Поляризованная экспрессия цитокинов в клеточных конъюгатах хелперных Т-клеток и В-клеток селезенки. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 88, 775–779 (1991).

Мальдонадо, Р. А., Ирвин, Д. Дж., Шрайбер, Р. и Глимчер, Л. Х. Роль иммунологического синапса в клонировании лимфоцитов CD4. Природа 431, 527–532 (2004).

Дастин, М. Л., Чакраборти, А. К. и Шоу, А. С. Понимание структуры и функции иммунологического синапса. Холодная весна Харб Perspect Biol 2, а002311 (2010).

Depoil, D. et al. Иммунологические синапсы - это универсальные структуры, обеспечивающие избирательную поляризацию Т-клеток. Иммунитет 22, 185–194 (2005).

Qi, H. et al. Фолликулярные Т-хелперы: контролируемая локализация и клеточные взаимодействия. Иммунол. Cell Biol. 92, 28–33 (2014).

Кац, Д. Х., Хамаока, Т. и Бенасерраф, Б. Клеточные взаимодействия между гисто-несовместимыми Т- и В-лимфоцитами. II. Нарушение физиологических кооперативных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами из штаммов аллогенных доноров в гуморальном ответе на конъюгаты гаптен-белок. J. Exp. Med. 137, 1405–1418 (1973).

Кац, Д. Х., Хамаока, Т., Дорф, М. Э. и Бенасерраф, Б. Клеточные взаимодействия между гисто-несовместимыми Т- и В-лимфоцитами. Комплекс генов H-2 определяет успешные физиологические взаимодействия лимфоцитов. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 70, 2624–2628 (1973).

Сингер А., Хэткок К. С. и Ходес Р. Дж. Клеточный и генетический контроль ответов антител. V. Распознавание детерминант H-2 вспомогательными Т-клетками на дополнительных клетках, но не на В-клетках. J. Exp. Med. 149, 1208–1226 (1979).

Сингер А., Хэткок К. С. и Ходес Р. Дж. Клеточный и генетический контроль ответов антител. VIII. МНС ограничивает распознавание дополнительных клеток, а не В-клеток, специфичными для родителей субпопуляциями нормальных Т-хелперных клеток F1. J. Immunol. 124, 1079–1085 (1980).

Honda, T. et al. Настройка чувствительности к антигену с помощью зависимой от Т-клеточного рецептора отрицательной обратной связи контролирует эффекторную функцию Т-клеток в воспаленных тканях. Иммунитет 40, 235–247 (2014).

Фаруди, М., Зару, Р., Паулет, П., Мюллер, С. и Валитутти, С. Передний край: активация Т-лимфоцитов путем повторяющегося образования иммунологических синапсов и прерывистой передачи сигналов. J. Immunol. 171, 1128–1132 (2003).

Кларк, К. Э., Хасан, М. и Буссо, П. Роль продукта немедленного раннего гена c-fos в импринтинге Т-клеток с краткосрочной памятью для суммирования сигналов. PLoS ONE 6, e18916 (2011).

Marangoni, F. et al. Фактор транскрипции NFAT проявляет сигнальную память во время последовательных взаимодействий Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками. Иммунитет 38, 237–249 (2013).

Barber, D. L. et al. Восстановление функции истощенных CD8 Т-лимфоцитов во время хронической вирусной инфекции. Природа 439, 682–687 (2006).

Xiao, G., Deng, A., Liu, H., Ge, G. & amp Liu, X. Белок-активатор 1 подавляет противоопухолевую функцию Т-клеток посредством индукции запрограммированной смерти 1. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 109, 15419–15424 (2012).

Chen, X., Ma, W., Zhang, T., Wu, L. & amp Qi, H. Фенотипическое развитие Tfh, стимулируемое CXCR5-контролируемой локализацией и IL-6 из радиационно-устойчивых клеток. Белковая клетка 6, 825–832 (2015).

Baumjohann, D. et al. Persistent antigen and germinal center B cells sustain T follicular helper cell responses and phenotype. Иммунитет 38, 596–605 (2013).

Kageyama, R. et al. The receptor Ly108 functions as a SAP adaptor-dependent on-off switch for T cell help to B cells and NKT cell development. Иммунитет 36, 986–1002 (2012).

Pedros, C. et al. A TRAF-like motif of the inducible costimulator ICOS controls development of germinal center T cells via the kinase TBK1. Nat. Иммунол, http://dx.doi.org/10.1038/ni.3463 (2016).

Qi, H. From SAP-less T cells to helpless B cells and back: dynamic T-B cell interactions underlie germinal center development and function. Иммунол. Ред. 247, 24–35 (2012).

Xu, H. et al. Follicular T-helper cell recruitment governed by bystander B cells and ICOS-driven motility. Природа 496, 523–527 (2013). This study reveals a costimulation-independent function of ICOS in promoting T cell motility and an essential role for bystander B cells in controlling T FH cell development and localization in an ICOSL-dependent manner.

Calnan, D. R. & Brunet, A. The FoxO code. Онкоген 27, 2276–2288 (2008).

Kerdiles, Y. M. et al. Foxo1 links homing and survival of naive T cells by regulating L-selectin, CCR7 and interleukin 7 receptor. Nat. Иммунол. 10, 176–184 (2009).

Leavenworth, J. W., Verbinnen, B., Yin, J., Huang, H. & Cantor, H. A p85α-osteopontin axis couples the receptor ICOS to sustained Bcl-6 expression by follicular helper and regulatory T cells. Nat. Иммунол. 16, 96–106 (2015).

Gigoux, M. et al. Inducible costimulator promotes helper T-cell differentiation through phosphoinositide 3-kinase. Proc. Natl Acad. Sci. Соединенные Штаты Америки 106, 20371–20376 (2009).

Kang, S. G. et al. MicroRNAs of the miR-17 ∼ 92 family are critical regulators of TFH differentiation. Nat. Иммунол. 14, 849–857 (2013).

Baumjohann, D. et al. The microRNA cluster miR-17 ∼ 92 promotes TFH cell differentiation and represses subset-inappropriate gene expression. Nat. Иммунол. 14, 840–848 (2013).

Xiao, C. et al. Lymphoproliferative disease and autoimmunity in mice with increased miR-17-92 expression in lymphocytes. Nat. Иммунол. 9, 405–414 (2008).

Vogel, K. U. et al. Roquin paralogs 1 and 2 redundantly repress the Icos and Ox40 costimulator mRNAs and control follicular helper T cell differentiation. Иммунитет 38, 655–668 (2013).

Pratama, A. et al. Roquin-2 shares functions with its paralog Roquin-1 in the repression of mRNAs controlling T follicular helper cells and systemic inflammation. Иммунитет 38, 669–680 (2013).

Pratama, A. et al. MicroRNA-146a regulates ICOS-ICOSL signalling to limit accumulation of T follicular helper cells and germinal centres. Nat. Commun. 6, 6436 (2015).

Tan, A. H., Wong, S. C. & Lam, K. P. Regulation of mouse inducible costimulator (ICOS) expression by Fyn-NFATc2 and ERK signaling in T cells. J. Biol. Chem. 281, 28666–28678 (2006).

Qi, H., Kastenmuller, W. & Germain, R. N. Spatiotemporal basis of innate and adaptive immunity in secondary lymphoid tissue. Анна. Rev. Cell Dev. Биол. 30, 141–167 (2014).

Tubo, N. J. et al. Single naive CD4 + T cells from a diverse repertoire produce different effector cell types during infection. Клетка 153, 785–796 (2013).

Fukuda, T. et al. The murine BCL6 gene is induced in activated lymphocytes as an immediate early gene. Онкоген 11, 1657–1663 (1995).

Baumjohann, D., Okada, T. & Ansel, K. M. Cutting edge: distinct waves of BCL6 expression during T follicular helper cell development. J. Immunol. 187, 2089–2092 (2011).

Mempel, T. R., Henrickson, S. E. & Von Andrian, U. H. T-Cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases. Природа 427, 154–159 (2004).

Miller, M. J., Safrina, O., Parker, I. & Cahalan, M. D. Imaging the single cell dynamics of CD4 + T cell activation by dendritic cells in lymph nodes. J. Exp. Med. 200, 847–856 (2004).

Stoll, S., Delon, J., Brotz, T. M. & Germain, R. N. Dynamic imaging of T cell-dendritic cell interactions in lymph nodes. Наука 296, 1873–1876 (2002).

Harker, J. A., Lewis, G. M., Mack, L. & Zuniga, E. I. Late interleukin-6 escalates T follicular helper cell responses and controls a chronic viral infection. Наука 334, 825–829 (2011).

Leon, B., Bradley, J. E., Lund, F. E., Randall, T. D. & Ballesteros-Tato, A. FoxP3+ regulatory T cells promote influenza-specific Tfh responses by controlling IL-2 availability. Nat. Commun. 5, 3495 (2014).

Marshall, H. D. et al. The transforming growth factor beta signaling pathway is critical for the formation of CD4 T follicular helper cells and isotype-switched antibody responses in the lung mucosa. Элиф 4, e04851 (2015).

Hardtke, S., Ohl, L. & Forster, R. Balanced expression of CXCR5 and CCR7 on follicular T helper cells determines their transient positioning to lymph node follicles and is essential for efficient B-cell help. Blood 106, 1924–1931 (2005).

Li, J., Lu, E., Yi, T. & Cyster, J. G. EBI2 augments Tfh cell fate by promoting interaction with IL-2- quenching dendritic cells. Природа 533, 110–114 (2016). This study reveals a crucial role for CD4 + CD25 + DCs in facilitating T FH cell development by quenching IL-2 locally at the T cell zone–follicle border.

Shapiro-Shelef, M. et al. Blimp-1 is required for the formation of immunoglobulin secreting plasma cells and pre-plasma memory B cells. Иммунитет 19, 607–620 (2003).

Martins, G. & Calame, K. Regulation and functions of Blimp-1 in T and B lymphocytes. Анну. Rev. Immunol. 26, 133–169 (2008).

Moriyama, S. et al. Sphingosine-1-phosphate receptor 2 is critical for follicular helper T cell retention in germinal centers. J. Exp. Med. 211, 1297–1305 (2014).

Shulman, Z. et al. T follicular helper cell dynamics in germinal centers. Наука 341, 673–677 (2013).

Kitano, M. et al. Bcl6 protein expression shapes pre-germinal center B cell dynamics and follicular helper T cell heterogeneity. Иммунитет 34, 961–972 (2011).

Он, J. et al. Circulating precursor CCR7 lo PD-1 hi CXCR5 + CD4 + T cells indicate Tfh cell activity and promote antibody responses upon antigen reexposure. Иммунитет 39, 770–781 (2013).

Locci, M. et al. Human circulating PD-1 + CXCR3 − CXCR5 + memory Tfh cells are highly functional and correlate with broadly neutralizing HIV antibody responses. Иммунитет 39, 758–769 (2013).

Bentebibel, S. E. et al. Induction of ICOS+CXCR3+CXCR5+ TH cells correlates with antibody responses to influenza vaccination. Sci. Transl Med. 5, 176ra132 (2013).

Weber, J. P., Fuhrmann, F. & Hutloff, A. T-Follicular helper cells survive as long-term memory cells. Евро. J. Immunol. 42, 1981–1988 (2012).

Fazilleau, N. et al. Lymphoid reservoirs of antigen-specific memory T helper cells. Nat. Иммунол. 8, 753–761 (2007).

Fazilleau, N., McHeyzer-Williams, L. J., Rosen, H. & McHeyzer-Williams, M. G. The function of follicular helper T cells is regulated by the strength of T cell antigen receptor binding. Nat. Иммунол. 10, 375–384 (2009).

Liu, X. et al. Bcl6 expression specifies the T follicular helper cell program in vivo. J. Exp. Med. 209, 1841–1852 (2012).

Choi, Y. S. et al. Bcl6 expressing follicular helper CD4 T cells are fate committed early and have the capacity to form memory. J. Immunol. 190, 4014–4026 (2013).

Hale, J. S. et al. Distinct memory CD4 + T cells with commitment to T follicular helper- and T helper 1-cell lineages are generated after acute viral infection. Иммунитет 38, 805–817 (2013).

Ma, C. S. et al. Early commitment of naive human CD4 + T cells to the T follicular helper (TFH) cell lineage is induced by IL-12. Иммунол. Cell Biol. 87, 590–600 (2009).

Sallusto, F., Geginat, J. & Lanzavecchia, A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Анну. Rev. Immunol. 22, 745–763 (2004).

Maciolek, J. A., Pasternak, J. A. & Wilson, H. L. Metabolism of activated T lymphocytes. Curr. Opin. Иммунол. 27, 60–74 (2014).

Nakayamada, S. et al. Early Th1 cell differentiation is marked by a Tfh cell-like transition. Иммунитет 35, 919–931 (2011).

Wilson, C. B., Rowell, E. & Sekimata, M. Epigenetic control of T-helper-cell differentiation. Nat. Rev. Immunol. 9, 91–105 (2009).

Kanno, Y., Vahedi, G., Hirahara, K., Singleton, K. & O'Shea, J. J. Transcriptional and epigenetic control of T helper cell specification: molecular mechanisms underlying commitment and plasticity. Анну. Rev. Immunol. 30, 707–731 (2012).


How AIDS Works

Like all viruses, HIV treads the fine line that separates living things from nonliving things. Viruses lack the chemical machinery that human cells use to support life. So, HIV requires a host cell to stay alive and replicate. To reproduce, the virus creates new virus particles inside a host cell, and those particles carry the virus to new cells. Fortunately the virus particles are fragile.

Viruses, including HIV, don't have cell walls or a nucleus. Basically, viruses are made up of genetic instructions wrapped inside a protective shell. An HIV particle, called a virion, is spherical and has a diameter of about one 10,000th of a millimeter.

HIV infects one particular type of immune system cell. This cell is called the CD4+T cell, a type of white blood cell also known as a T-helper cell. In fact, the virus only targets a subset of the T-helper cells: those that have already been exposed to infection. This is because, unlike "naive" cells, the experienced "memory" cells are in constant motion, and HIV uses that motion in a complex way to get inside them. Once infected, the T-helper cell turns into an HIV-replicating cell. T-helper cells play a vital role in the body's immune response. There are typically 1 million T-cells per 1 milliliter of blood. HIV will slowly reduce the number of T-cells until the person develops AIDS.

HIV is a retrovirus, which means it has genes composed of ribonucleic acid (RNA) molecules. Like all viruses, HIV replicates inside host cells. It's considered a retrovirus because it uses an enzyme, reverse transcriptase, to convert RNA into DNA [source: Lu et al.].

To understand how HIV infects the body, let's look at the virus's basic structure:


Th17 cell activation and differentiation

Like other subsets of T helper cells, Th17 cells differentiate from naive CD4 + cells in the periphery in response to T cell receptor (TCR) antigen stimulation and activating cytokines secreted by antigen-presenting cells [6]. While differentiation was originally believed to be induced by IL-23, it was later demonstrated that Th17 development occurred independently of this cytokine. However, IL-23 is still thought to be important for Th17 maintenance and proliferation, and its receptor (IL-23R) is upregulated in activated Th17 cells [6]. The critical cytokine mediators of Th17 differentiation have instead been identified to be TGFβ in combination with IL-6 or IL-21 [6,7]. IL-6 and IL-21 drive expression of Th17 transcriptional regulators via STAT3 signaling, committing CD4 + T cells to the Th17 lineage. Defects in this signaling pathway have been associated with decreased expression of IL-23R, key Th17-associated transcription factors, and effector cytokines such as IL-17A and IL-17F [7].

A candidate master regulator of Th17 differentiation was first identified as RORγt, a member of the retinoic acid–related orphan nuclear hormone receptor family [6]. This transcription factor was found to induce expression of IL-17A and IL-17F, and its deficiency was associated with reduced, but not completely absent, Th17 development and function [6,7]. Later studies identified RORα, a related transcription factor, could also drive Th17 differentiation and cytokine expression in response to STAT3 in a similar manner as RORγt [8]. RORα and RORγt act synergistically to promote Th17 commitment, and combined deficiencies in both factors results in complete inhibition of Th17 development [8].

Other transcription factors that play a role in Th17 development are IRF4, BATF, and AHR. IRF4 is thought to be upstream of RORγt, as the ability of naive CD4 + T cells to upregulate RORγt expression is reduced in its absence, but its exact role in Th17 biology is not fully understood [9]. AHR is a nuclear factor shared with T regulatory cells but expressed at higher levels in Th17 cells, and while its deficiency does not impact Th17 differentiation, the production of effector cytokines, particularly IL-22, is significantly diminished [10]. Lastly, BATF has been demonstrated to be necessary for generation of Th17 cells and expression of their associated cytokines, despite the observation that BATF is not unique to the Th17 lineage and that BATF-deficient cells are still capable of inducing RORα and RORγt [11].

The Th17 lineage exhibits a high degree of plasticity and has been observed to trans-differentiate into other CD4 + T helper subtypes in response to changing environmental cues. T regulatory cells are another T helper subset that depends on TGFβ for its differentiation increasing concentrations of this cytokine tend to skew naive cells towards Foxp3 expression, which is strongly inhibitory to Th17 development and instead drives commitment towards a regulatory phenotype [12]. Despite this, high levels of IL-6 and resultant STAT3 signaling can downregulate Foxp3 expression in favor of Th17-related genes in TGFβ-induced T regulatory cells, particularly in the presence of IL-1 [13]. While trans-differentiation of Th17 cells has been mainly observed with the Th1 and T regulatory subsets, evidence also exists of shared functions with Th2, T follicular helper, and TR1 cells [14]. The observation that multiple transcriptional master regulators of different CD4 + T helper cell subsets can be co-expressed further confirms the potential for functional flexibility between these lineages [15].

Figure 1. Overview of Th17 differentiation. Naive CD4 + T cells begin their polarization towards the Th17 lineage following STAT3 signaling and RORγt upregulation induced by IL-6 or IL-1 in the presence of TGFβ. IL-21 production maintains Th17 commitment in an autocrine manner, and IL-23 from antigen presenting cells promotes maturation, survival, and effector functions.


Варианты доступа

Получите полный доступ к журналу на 1 год

Все цены являются ценами НЕТТО.
НДС будет добавлен позже при оформлении заказа.
Расчет налога будет завершен во время оформления заказа.

Получите ограниченный по времени или полный доступ к статье на ReadCube.

Все цены являются ценами НЕТТО.


Абстрактный

T follicular helper (TFH) cells play a crucial part in the development of humoral immunity by controlling the formation of, and the cellular reactions that occur in, germinal centres. Within these organized lymphoid tissue microstructures, B cells proliferate and somatically mutate to produce long-lived, high-affinity plasma cells and memory B cells. ТFH cells exhibit unique molecular, cellular and tissue-dynamic features that are integral to their development and function but that are not necessarily compatible with the classical paradigm of effector CD4 + T cell differentiation. Here, I discuss recent advances in TFH cell biology and their implications for our understanding of T cell differentiation and memory in humoral immunity from spatiotemporal and functional perspectives.


Dr. MATTHEW OLSON

The immune system is comprised of a variety of cell types that work in a highly organized fashion to protect the body from infection and minimize tumor formation. This organizational process is largely carried out by the adaptive immune system with CD4 + T helper (Th) cells acting to trigger inflammation during infection and also suppress unwanted immune responses to non-harmful stimuli (i.e. allergens, food or normal body microflora). The dual nature (i.e. activator and suppressor) of Th cells is possible due to their unique ability to sense the environment and change their function based on these environmental cues.

Autoimmune disease occurs when the balance between the inflammatory and regulatory functions of Th cells is disrupted, resulting in excess inflammation that alters physiological processes. Inflammatory bowel disease (IBD) and graft-versus-host disease (GVHD) are two forms of intestinal autoimmune disease and are characterized by the accumulation of highly reactive inflammatory T cells in the intestines. However, the exact mechanisms by which inflammatory Th cells arise during inflammation and cause disease are unclear.

In the Olson lab, our goal is to better understand how CD4 + T helper cells drive intestinal inflammation by addressing these key questions:

1) What signals drive the generation of pathogenic/inflammatory Th cells in the intestines?

2) How do pathogenic/inflammatory T helper cells contribute to disease?

3) Can we therapeutically target factors that drive the generation of pathogenic T helper cells or their functional byproducts to eliminate or reduce disease?

My laboratory uses a combination of cell and molecular biology approaches to examine signaling pathways associated with T helper cell differentiation. We also utilize pre-clinical models of disease, and high throughput culturing and RNA/protein profiling techniques to identify disease mechanisms and novel mediators of inflammation.