Информация

18.3: Т-лимфоциты - Биология

18.3: Т-лимфоциты - Биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Цели обучения

  • Опишите процесс созревания Т-клеток и отбора тимуса.
  • Объясните генетические события, которые приводят к разнообразию рецепторов Т-клеток.
  • Сравните и сопоставьте различные классы и подтипы Т-клеток с точки зрения активации и функции.
  • Объясните механизм, с помощью которого суперантигены влияют на нерегулируемую активацию Т-клеток.

Как объясняется в «Обзоре специфического адаптивного иммунитета», антитела, участвующие в гуморальном иммунитете, часто связывают патогены и токсины, прежде чем они смогут прикрепиться к клеткам-хозяевам и вторгнуться в них. Таким образом, гуморальный иммунитет в первую очередь связан с борьбой с патогенами во внеклеточных пространствах. Однако патогены, которые уже проникли в клетки-хозяева, в значительной степени защищены от опосредованной гуморальными антителами защиты. С другой стороны, клеточный иммунитет нацелен на внутриклеточные патогены и устраняет их посредством действия Т-лимфоцитов или Т-клеток (Рисунок ( PageIndex {1} )). Т-клетки также играют более центральную роль в организации общего адаптивного иммунного ответа (гуморального, а также клеточного) наряду с клеточной защитой врожденного иммунитета.

Производство и созревание Т-клеток

Т-клетки, как и все другие лейкоциты, участвующие в врожденном и адаптивном иммунитете, образуются из мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в костном мозге (см. [Ссылка]). Однако, в отличие от белых кровяных телец врожденного иммунитета, возможные Т-клетки сначала дифференцируются в лимфоидные стволовые клетки, которые затем становятся маленькими незрелыми лимфоцитами, иногда называемыми лимфобластами. Первые шаги дифференцировки происходят в красном костном мозге костей (Рисунок ( PageIndex {2} )), после чего незрелые Т-лимфоциты попадают в кровоток и перемещаются в тимус для заключительных шагов созревания (Рисунок ( PageIndex {3} )). Попадая в тимус, незрелые Т-лимфоциты называются тимоцитами.

Созревание тимоцитов в тимусе можно разделить на три критических этапа положительного и отрицательного отбора, которые в совокупности называются отбором тимуса. Первый этап отбора тимуса происходит в коре тимуса и включает развитие функционального Т-клеточного рецептора (TCR), который необходим для активации APC. Тимоциты с дефектными TCR удаляются путем отрицательного отбора за счет индукции апоптоза (запрограммированной контролируемой гибели клеток). Второй этап отбора тимуса также происходит в коре головного мозга и включает положительный отбор тимоцитов, которые будут соответствующим образом взаимодействовать с молекулами MHC. Тимоциты, которые могут надлежащим образом взаимодействовать с молекулами MHC, получают положительную стимуляцию, которая продвигает их дальше в процессе созревания, тогда как тимоциты, которые не взаимодействуют должным образом, не стимулируются и уничтожаются апоптозом. Третий и последний этап отбора тимуса происходит как в коре, так и в мозговом веществе и включает в себя отрицательный отбор для удаления самореагирующих тимоцитов, то есть тех, которые реагируют на аутоантигены путем апоптоза. Этот последний шаг иногда называют центральной толерантностью, потому что он предотвращает попадание самореагирующих Т-клеток в кровоток и потенциально вызывающее аутоиммунное заболевание, которое возникает, когда иммунная система атакует здоровые «собственные» клетки.

Несмотря на центральную толерантность, некоторые самореактивные Т-клетки обычно покидают тимус и попадают в периферический кровоток. Следовательно, для защиты от аутоиммунных заболеваний необходима вторая линия защиты, называемая периферической толерантностью. Периферическая толерантность включает механизмы анергии и ингибирования самореактивных Т-клеток регуляторными Т-клетками. Под анергией понимается состояние невосприимчивости к стимуляции антигеном. В случае самореактивных Т-клеток, которые покидают вилочковую железу, отсутствие необходимого костимулирующего сигнала, необходимого для активации, вызывает анергию и предотвращает аутоиммунную активацию. Регуляторные Т-клетки участвуют в периферической толерантности, подавляя активацию и функцию самореактивных Т-клеток и секретируя противовоспалительные цитокины.

Не совсем понятно, какие события конкретно направляют созревание тимоцитов в регуляторные Т-клетки. Текущие теории предполагают, что критические события могут произойти на третьем этапе отбора тимуса, когда большинство самореактивных Т-клеток элиминируются. Регуляторные Т-клетки могут получать уникальный сигнал, который ниже порога, необходимого для нацеливания на них отрицательного отбора и апоптоза. Следовательно, эти клетки продолжают созревать и затем покидают вилочковую железу, подавляя активацию аутореактивных Т-клеток.

Было подсчитано, что три этапа отбора тимуса уничтожают 98% тимоцитов. Оставшиеся 2%, которые выходят из тимуса, мигрируют через кровоток и лимфатическую систему к участкам вторичных лимфоидных органов / тканей, таких как лимфатические узлы, селезенка и миндалины (Рисунок ( PageIndex {3} )), где они ожидают активация через презентацию специфических антигенов APC. Пока они не активируются, они известны как зрелые наивные Т-клетки.

Упражнение ( PageIndex {1} )

  1. Какие анатомические участки участвуют в производстве и созревании Т-клеток?
  2. Какие три этапа необходимы при выборе тимуса?
  3. Почему важны центральная толерантность и периферическая толерантность? Что они мешают?

Классы Т-клеток

Т-клетки можно разделить на три отдельных класса: хелперные Т-клетки, регуляторные Т-клетки и цитотоксические Т-клетки. Эти классы дифференцируются на основе их экспрессии определенных поверхностных молекул, их способа активации и их функциональной роли в адаптивном иммунитете (Таблица ( PageIndex {1} )).

Все Т-клетки продуцируют кластеры дифференцированных молекул (CD), гликопротеины клеточной поверхности, которые можно использовать для идентификации и различения различных типов лейкоцитов. Хотя Т-клетки могут продуцировать множество молекул CD, CD4 и CD8 являются двумя наиболее важными, используемыми для дифференциации классов. Хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки характеризуются экспрессией CD4 на своей поверхности, тогда как цитотоксические Т-клетки характеризуются экспрессией CD8.

Классы Т-клеток также можно различать по специфическим молекулам MHC и APC, с которыми они взаимодействуют для активации. Хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки могут быть активированы только APC, представляющими антигены, связанные с MHC II. Напротив, цитотоксические Т-клетки распознают антигены, представленные в ассоциации с MHC I, либо APC, либо ядросодержащие клетки, инфицированные внутриклеточным патогеном.

Различные классы Т-клеток также играют разные функциональные роли в иммунной системе. Т-хелперы служат центральными организаторами, которые помогают активировать и направлять функции гуморального и клеточного иммунитета. Кроме того, хелперные Т-клетки усиливают функции макрофагов и NK-клеток врожденного иммунитета по уничтожению патогенов. Напротив, основная роль регуляторных Т-клеток заключается в предотвращении нежелательных и потенциально повреждающих иммунных ответов. Их роль в периферической толерантности, например, защищает от аутоиммунных заболеваний, как обсуждалось ранее. Наконец, цитотоксические Т-клетки являются первичными эффекторными клетками клеточного иммунитета. Они распознают и нацелены на клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами, уничтожая инфицированные клетки вместе с патогенами внутри.

Таблица ( PageIndex {1} ): классы Т-клеток
КлассПоверхностные молекулы компакт-дискаАктивацияФункции
Т-хелперыCD4APC, представляющие антигены, связанные с MHC IIУправляйте гуморальным и клеточным иммунитетом
Участвует в активации макрофагов и NK-клеток.
Регуляторные Т-клеткиCD4APC, представляющие антигены, связанные с MHC IIУчаствует в периферической толерантности и предотвращении аутоиммунных реакций.
Цитотоксические Т-клеткиCD8APC или инфицированные ядросодержащие клетки, представляющие антигены, связанные с MHC IУничтожить клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами

Упражнение ( PageIndex {2} )

  1. Каковы уникальные функции трех классов Т-клеток?
  2. Какие Т-клетки могут активироваться антигенами, представленными другими клетками, кроме APC?

Т-клеточные рецепторы

Как для хелперных Т-клеток, так и для цитотоксических Т-клеток активация представляет собой сложный процесс, требующий взаимодействия нескольких молекул и воздействия цитокинов. Рецептор Т-клеток (TCR) участвует в первом этапе распознавания эпитопа патогена во время процесса активации.

TCR происходит из того же семейства рецепторов, что и антитела IgD и IgM, антигенные рецепторы на поверхности мембраны B-клеток, и, таким образом, имеет общие структурные элементы. Подобно антителам, TCR имеет вариабельную область и константную область, а вариабельная область обеспечивает сайт связывания антигена (рисунок ( PageIndex {4} )). Однако структура TCR меньше и менее сложна, чем у молекул иммуноглобулина ([ссылка]). В то время как иммуноглобулины имеют четыре пептидных цепи и Y-образные структуры, TCR состоит всего из двух пептидных цепей (α и β цепей), обе из которых охватывают цитоплазматическую мембрану Т-клетки.

TCR являются эпитоп-специфическими, и было подсчитано, что 25 миллионов Т-клеток с уникальными эпитоп-связывающими TCR необходимы для защиты человека от широкого спектра микробных патогенов. Поскольку геном человека содержит всего около 25 000 генов, мы знаем, что каждый конкретный TCR не может кодироваться собственным набором генов. Это поднимает вопрос, как может быть достигнута такая огромная популяция Т-клеток с миллионами специфических TCR. Ответ - процесс, называемый генетической перестройкой, который происходит в тимусе на первом этапе отбора тимуса.

Гены, кодирующие вариабельные области TCR, делятся на отдельные генные сегменты, называемые вариабельными (V), разнообразными (D) и присоединяющимися (J) сегментами. Сегменты генов, связанные с α-цепью TCR, состоят из 70 или более различных Vα сегментов и 61 различных Jα сегменты. Сегменты гена, связанные с β-цепью TCR, состоят из 52 различных Vβ сегменты, два разных Dβ сегментов и 13 различных Jβ сегменты. Во время развития функционального TCR в тимусе генетическая перестройка в Т-клетке объединяет один Vα сегмент и один Jα сегмент для кодирования вариабельной области α-цепи. Точно так же генетическая перестройка приводит к одному из Vβ сегментов вместе с одним из Dβ сегментов и один из нихβ сегменты для кодирования вариабельной области β-цепи. Все возможные комбинации перестроек между различными сегментами V, D и J обеспечивают генетическое разнообразие, необходимое для получения миллионов TCR с уникальными эпитоп-специфическими вариабельными областями.

Упражнение ( PageIndex {3} )

  1. Каковы сходства и различия между TCR и иммуноглобулинами?
  2. Какой процесс используется для создания миллионов уникальных сайтов связывания TCR?

Активация и дифференцировка Т-хелперных клеток

Хелперные Т-клетки могут быть активированы только APC, представляющими процессированные чужеродные эпитопы в ассоциации с MHC II. Первым шагом в процессе активации является распознавание TCR специфического чужеродного эпитопа, представленного в антигенсвязывающей щели MHC II. Второй этап включает взаимодействие CD4 на Т-хелперной клетке с областью молекулы MHC II, отдельной от антигенсвязывающей щели. Это второе взаимодействие закрепляет комплекс MHC II-TCR и гарантирует, что хелперная Т-клетка распознает как чужеродный («чужой») эпитоп, так и «собственный» антиген APC; оба распознавания необходимы для активации клетки. На третьем этапе APC и Т-клетки секретируют цитокины, которые активируют Т-хелперные клетки. Затем активированные Т-хелперы размножаются, делясь путем митоза с образованием клональных наивных Т-хелперов, которые дифференцируются на подтипы с различными функциями (Рисунок ( PageIndex {5} )).

Активированные хелперные Т-клетки могут дифференцироваться в один из четырех различных подтипов, обобщенных в Таблице ( PageIndex {2} ). Процесс дифференцировки направляется цитокинами, секретируемыми APC. В зависимости от того, какие цитокины, секретируемые APC, взаимодействуют с активированной хелперной Т-клеткой, клетка может дифференцироваться в Т-хелпер 1 (TЧАС1) ячейка, Т-хелпер 2 (ТЧАС2) клетка или Т-клетка-помощник памяти. Два типа хелперных Т-клеток являются относительно короткоживущими эффекторными клетками, что означает, что они выполняют различные функции немедленного иммунного ответа. Напротив, Т-клетки-помощники памяти относительно долгоживущи; они запрограммированы на «запоминание» конкретного антигена или эпитопа, чтобы вызвать быстрый, сильный вторичный ответ на последующие воздействия.

ТЧАС1 клетки секретируют свои собственные цитокины, которые участвуют в стимуляции и управлении другими клетками, участвующими в адаптивном и врожденном иммунитете. Например, они стимулируют цитотоксические Т-клетки, увеличивая их уничтожение инфицированных клеток и способствуя дифференцировке в цитотоксические Т-клетки памяти. ТЧАСКлетки 1 также стимулируют макрофаги и нейтрофилы, чтобы они стали более эффективными в уничтожении внутриклеточных бактерий. Они также могут стимулировать NK-клетки, чтобы они становились более эффективными в уничтожении клеток-мишеней.

ТЧАС2 клетки играют важную роль в организации гуморального иммунного ответа за счет секреции цитокинов, которые активируют В-клетки и направляют дифференцировку В-клеток и выработку антител. Различные цитокины, продуцируемые TЧАС2 клетки организуют переключение классов антител, что позволяет В-клеткам переключаться между выработкой IgM, IgG, IgA и IgE по мере необходимости для выполнения специфических функций антител и обеспечения патоген-специфических гуморальных иммунных ответов.

Третий подтип вспомогательных Т-клеток, называемый ТЧАС17 клеток было обнаружено в результате наблюдений, что иммунитет к некоторым инфекциям не связан с TЧАС1 или TЧАС2 кл. ТЧАС17 клеток и производимые ими цитокины, по-видимому, конкретно отвечают за защиту организма от хронических кожно-слизистых инфекций. Пациенты с недостаточным уровнем тестостеронаЧАС17 клеток слизистой оболочки (например, у пациентов с ВИЧ) могут быть более восприимчивыми к бактериемии и желудочно-кишечным инфекциям.1

Таблица ( PageIndex {2} ): Подтипы вспомогательных Т-клеток
ПодтипФункции
ТЧАС1 ячейкаСтимулируют цитотоксические Т-клетки и продуцируют цитотоксические Т-клетки памяти
Стимулируйте макрофаги и нейтрофилы (PMN) для более эффективного внутриклеточного уничтожения патогенов
Стимулируйте NK-клетки к более эффективному уничтожению
ТЧАС2 ячейкиСтимулируют активацию и дифференцировку В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти
Прямое переключение класса антител в В-клетках
ТЧАС17 ячеекСтимулируют иммунитет к специфическим инфекциям, таким как хронические кожно-слизистые инфекции.
Т-клетки-помощники памяти«Запомните» конкретный патоген и добейтесь сильной и быстрой вторичной реакции при повторном контакте.

Активация и дифференцировка цитотоксических Т-клеток

Цитотоксические Т-клетки (также называемые цитотоксическими Т-лимфоцитами или CTL) активируются APC в трехступенчатом процессе, аналогичном таковому для хелперных Т-клеток. Ключевое отличие состоит в том, что активация цитотоксических Т-клеток включает распознавание антигена, представленного MHC I (в отличие от MHC II), и взаимодействие CD8 (в отличие от CD4) с рецепторным комплексом. После успешного совместного распознавания чужеродного эпитопа и аутоантигена продукция цитокинов АРС и цитотоксическими Т-клетками активирует клональную пролиферацию и дифференцировку. Активированные цитотоксические Т-клетки могут дифференцироваться в эффекторные цитотоксические Т-клетки, которые нацелены на патогены для разрушения или клетки памяти, готовые реагировать на последующие воздействия.

Как уже отмечалось, пролиферация и дифференцировка цитотоксических Т-клеток также стимулируются цитокинами, секретируемыми Т-лимфоцитами.ЧАС1 клетки активированы тем же чужеродным эпитопом. Костимуляция, которая исходит от этих TЧАС1 клетки обеспечиваются секретируемыми цитокинами. Хотя активация цитотоксических Т-клеток может происходить без стимуляции со стороны ТЧАС1, активация не столь эффективна и не длится долго.

После активации цитотоксические Т-клетки служат эффекторными клетками клеточного иммунитета, распознавая и убивая клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами, посредством механизма, очень похожего на механизм NK-клеток. Однако, в то время как NK-клетки распознают неспецифические сигналы клеточного стресса или аномалии, цитотоксические T-клетки распознают инфицированные клетки посредством антигенной презентации патоген-специфических эпитопов, связанных с MHC I. Как только инфицированная клетка распознается, TCR цитотоксической T-клетки связывается с эпитоп и высвобождает перфорин и гранзимы, которые разрушают инфицированную клетку (Рисунок ( PageIndex {6} )). Перфорин - это белок, который создает поры в клетке-мишени, а гранзимы - это протеазы, которые проникают в поры и вызывают апоптоз. Этот механизм запрограммированной гибели клеток представляет собой контролируемое и эффективное средство уничтожения и удаления инфицированных клеток без высвобождения патогенов внутри, чтобы заразить соседние клетки, как это могло бы произойти, если бы инфицированные клетки были просто лизированы.

В этом видео вы можете увидеть цитотоксические Т-клетки, вызывающие апоптоз в клетке-мишени.

Упражнение ( PageIndex {4} )

  1. Сравните и сопоставьте активацию хелперных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток.
  2. Каковы различные функции подтипов Т-хелперов?
  3. Каков механизм CTL-опосредованного разрушения инфицированных клеток?

Суперантигены и нерегулируемая активация Т-клеток

Когда активация Т-клеток контролируется и регулируется, результатом является защитный ответ, который эффективен в борьбе с инфекциями. Однако, если активация Т-клеток нерегулируется и чрезмерна, результат может быть опасным для жизни. Некоторые бактериальные и вирусные патогены продуцируют токсины, известные как суперантигены (см. Факторы вирулентности бактериальных и вирусных патогенов), которые могут вызвать такую ​​нерегулируемую реакцию. Известные бактериальные суперантигены включают токсин синдрома токсического шока (TSST), стафилококковые энтеротоксины, стрептококковые пирогенные токсины, стрептококковый суперантиген и стрептококковый митогенный экзотоксин. Вирусы, которые, как известно, продуцируют суперантигены, включают вирус Эпштейна-Барра (вирус герпеса человека 4), цитомегаловирус (вирус герпеса человека 5) и другие.

Механизм активации Т-клеток суперантигенами включает их одновременное связывание с молекулами MHC II APC и вариабельной областью β-цепи TCR. Это связывание происходит за пределами антигенсвязывающей щели MHC II, поэтому суперантиген будет соединяться вместе и активировать MHC II и TCR без специфического распознавания чужеродного эпитопа (рисунок ( PageIndex {7} )). Результатом является чрезмерное неконтролируемое высвобождение цитокинов, часто называемое цитокиновым штормом, которое стимулирует чрезмерную воспалительную реакцию. Это может привести к опасному снижению артериального давления, шоку, полиорганной недостаточности и, возможно, смерти.

Упражнение ( PageIndex {5} )

  1. Какие примеры суперантигенов?
  2. Как суперантиген активирует Т-хелперные клетки?
  3. Какое действие суперантиген оказывает на Т-лимфоциты?

Клинические: СУПЕРАНТИГЕНЫ

Мелисса, в остальном здоровая 22-летняя женщина, доставлена ​​в отделение неотложной помощи ее обеспокоенным парнем. Она жалуется на внезапное повышение температуры, рвоту, диарею и боли в мышцах. На первом собеседовании она сообщает лечащему врачу, что находится на гормональном контроле над рождаемостью и что у нее уже два дня менструального цикла. Она не принимает никаких других лекарств и не употребляет наркотики или алкоголь. Она не курит. Она не страдает диабетом и, насколько ей известно, в настоящее время не болеет какой-либо инфекцией.

Во время ожидания в отделении неотложной помощи у Мелиссы резко падает артериальное давление, и ее психическое состояние ухудшается до общего замешательства. Врач считает, что она, вероятно, страдает синдромом токсического шока (СТШ). TSS вызывается токсином TSST-1, суперантигеном, связанным с Золотистый стафилококк, а неправильное использование тампонов - частая причина инфекций, приводящих к СТШ. Суперантиген ненадлежащим образом стимулирует широко распространенную активацию Т-клеток и чрезмерное высвобождение цитокинов, что приводит к массивной и системной воспалительной реакции, которая может быть фатальной.

Для подтверждения присутствия микроба могут быть взяты мазки из влагалища или шейки матки, но эти тесты не являются критическими для выполнения на основании симптомов Мелиссы и ее истории болезни. Врач прописывает регидратацию, поддерживающую терапию и антибиотики, чтобы остановить бактериальную инфекцию. Также она прописывает лекарства, повышающие кровяное давление Мелиссы. Мелисса проводит в больнице три дня на лечении; кроме того, ее функция почек контролируется из-за высокого риска почечной недостаточности, связанной с СТШ. Через 72 часа Мелисса выздоровела, и ее выписали, чтобы продолжить выздоровление дома.

Упражнение ( PageIndex {6} )

Каким образом антибиотикотерапия поможет бороться с суперантигеном?

Клиническая направленность: Часть 2

Увеличенные лимфатические узлы, живот и селезенка Оливии свидетельствуют о сильном иммунном ответе на прогрессирующую системную инфекцию. Кроме того, маленькая Оливия не хочет поворачивать голову и, похоже, испытывает сильную боль в шее. Врач назначает общий анализ крови, посев крови и люмбальную пункцию. Полученная спинномозговая жидкость (ЦСЖ) кажется мутной, и ее дополнительно оценивают с помощью окрашивания по Граму и культивирования на предмет потенциальных бактериальных патогенов. Общий анализ крови показывает повышенное количество лейкоцитов в кровотоке Оливии. Увеличение количества лейкоцитов регистрируется на уровне 28,5 К / мкл (нормальный диапазон: 6,0–17,5 К / мкл). Процент нейтрофилов был зарегистрирован как 60% (нормальный диапазон: 23–45%). Уровни глюкозы в спинномозговой жидкости были зарегистрированы на уровне 30 мг / 100 мл (нормальный диапазон: 50–80 мг / 100 мл). Количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости составляло 1163 / мм3 (нормальный диапазон: 5–20 / мм3).3).

Упражнение ( PageIndex {7} )

  1. Есть ли у вас предварительный диагноз на основании этих результатов?
  2. Какое лечение рекомендуется на основании этого предварительного диагноза?

Ключевые концепции и резюме

  • Незрелые Т-лимфоциты производятся в красном костном мозге и перемещаются в тимус для созревания.
  • Тимический отбор представляет собой трехэтапный процесс отрицательного и положительного отбора, который определяет, какие Т-клетки созреют и выйдут из тимуса в периферический кровоток.
  • Центральная толерантность включает отрицательный отбор самореактивных Т-клеток в тимусе, и периферийный толерантностьвовлекает анергия а также регуляторные Т-клетки которые предотвращают самореактивные иммунные реакции и аутоиммунитет.
  • В TCR по структуре похож на иммуноглобулины, но менее сложен. Миллионы уникальных эпитоп-связывающих TCR кодируются в процессе генетической перестройки генных сегментов V, D и J.
  • Т-клетки можно разделить на три класса:хелперные Т-клетки, цитотоксические Т-клетки, а также регуляторные Т-клетки -на основе их экспрессии CD4 или CD8, молекул MHC, с которыми они взаимодействуют для активации, и их соответствующих функций.
  • Активированные хелперные Т-клетки дифференцируются в ТЧАС1, тЧАС2, тЧАС17, или подтипы Т-клеток памяти. Дифференциация определяется конкретными цитокинами, которым они подвергаются. ТЧАС1, тЧАС2, а TЧАС17 выполняют различные функции, связанные со стимуляцией адаптивной и врожденной иммунной защиты. Т-клетки памяти - это долгоживущие клетки, которые могут быстро реагировать на вторичное воздействие.
  • После активации цитотоксические Т-клетки нацелены и убивают клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами. Киллинг требует распознавания специфических эпитопов патогенов, представленных на поверхности клетки, с использованием молекул MHC I. Убийство опосредовано перфорин а также гранзимы которые вызывают апоптоз.
  • Суперантигены представляют собой бактериальные или вирусные белки, которые вызывают неспецифическую активацию хелперных Т-клеток, что приводит к чрезмерному высвобождению цитокинов (цитокиновый шторм) и системный, потенциально смертельный воспалительный ответ.

Множественный выбор

Что такое суперантиген?

A. белок, который очень эффективен при стимуляции одного типа продуктивного и специфического ответа Т-клеток
Б. белок, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками для улучшения их презентационных возможностей.
C. белок, продуцируемый Т-клетками как способ увеличения активации антигена, которую они получают от антигенпрезентирующих клеток.
D. белок, который активирует Т-клетки неспецифическим и неконтролируемым образом

D

С чем связывается TCR вспомогательной Т-клетки?

A. Антигены, представленные молекулами MHC I
B. антигены, представленные молекулами MHC II
C. свободный антиген в растворимой форме
Только D. гаптены

B

Цитотоксические Т-клетки будут связываться со своими TCR с каким из следующего?

Только гаптены

А

Молекула ________ - это гликопротеин, используемый для идентификации и различения лейкоцитов.

А. Т-клеточный рецептор
Б. В-клеточный рецептор
C. MHC I
D. кластер дифференциации

D

Назовите подмножество Т-хелперных клеток, участвующих в производстве антител.

ВЧАС1
Б. ТЧАС2
С. ТЧАС17
D. CTL

B

Заполнить бланк

________ Т-клетка активируется при представлении чужеродного антигена, связанного с молекулой MHC I.

цитотоксический

________ Т-клетка активируется путем презентации чужеродного антигена в ассоциации с молекулой MHC II.

помощник

TCR - это белковый димер, встроенный в плазматическую мембрану Т-клетки. Область ________ каждой из двух белковых цепей - это то, что дает ей способность связываться с представленным антигеном.

Переменная

Механизмы периферической толерантности функционируют на Т-клетках после того, как они созреют и покинут ________.

вилочковая железа

Как ________, так и эффекторные Т-клетки продуцируются во время дифференцировки активированных Т-клеток.

объем памяти

Короткий ответ

В чем основное различие в эффекторной функции хелперных и цитотоксических Т-клеток?

Какие необходимые взаимодействия необходимы для активации хелперных Т-клеток и активации / эффекторной функции цитотоксических Т-клеток?

Сноски

  1. 1 Blaschitz C., Raffatellu M. «Цитокины Th17 и барьер слизистой оболочки кишечника». J Clin Immunol. 2010 Март; 30 (2): 196-203. DOI: 10.1007 / s10875-010-9368-7.

TIM-3 как мишень для иммунотерапии рака и механизмы действия

В последние годы иммунотерапия рака дала впечатляющие клинические результаты. Несмотря на успех стратегии блокады контрольных точек, нацеленной на цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4) и рецептор запрограммированной смерти 1 (PD-1), большая часть больных раком еще не воспользовалась этой новой терапией. Было показано, что Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (TIM-3) опосредуют иммунную толерантность на мышиных моделях инфекционных заболеваний, аллоиммунитета, аутоиммунитета и опухолевого иммунитета. Таким образом, нацеливание на TIM-3 становится многообещающим подходом для дальнейшего совершенствования современной иммунотерапии. Несмотря на большое количество экспериментальных данных, показывающих иммуносупрессивную функцию TIM-3 in vivo, точные механизмы не совсем понятны. Чтобы обеспечить эффективное нацеливание TIM-3 для иммунотерапии опухолей, необходимы дальнейшие углубленные механистические исследования. Эти исследования также предоставят столь необходимую информацию для рационального дизайна новой комбинированной терапии с другими блокаторами контрольных точек. В этом обзоре мы суммируем ключевые доказательства, подтверждающие иммунную регуляторную роль TIM-3, и обсуждаем возможные механизмы действия.

Ключевые слова: Подмножества Т-клеток TIM-3 противоопухолевые иммунные ответы микроокружение опухоли.

Заявление о конфликте интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Цифры

Т-клеточный иммуноглобулин и муцин…

Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (TIM-3), его лиганды и сигнальный адаптер…

Краткое изложение нескольких биологических функций…

Резюме множественных биологических функций TIM-3 на различных иммунных клетках. Сигнализация ТИМ-3…


7 важных клеток иммунной системы | Иммунология

Следующие пункты выделяют семь важных клеток иммунной системы. Клетки: 1. Стволовые кроветворные клетки. 2. Лимфоциты 3. Моноциты 4. Макрофаги 5. Гранулоциты 6. Дендритные клетки 7. Тучные клетки.

Клетка № 1. Кроветворная стволовая клетка.:

Все клетки крови возникают из типа клеток, называемых гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) (или стволовыми клетками). Стволовые клетки самообновляются, поддерживают свою популяцию путем деления клеток и дифференцируются в другие типы клеток. Этот процесс образования и развития кровяных телец (красных и белых кровяных телец) называется кроветворением.

Примечательно, что каждая функционально специализированная зрелая клетка крови происходит из гемопоэтических стволовых клеток одного и того же типа. В отличие от унипотентной клетки, которая дифференцируется в один тип клеток, гемопоэтическая стволовая клетка является мультипотентной или плюрипотентной, поскольку она способна дифференцироваться различными способами и тем самым дает начало различным типам клеток крови.

У человека образование и развитие клеток крови начинается в зародышевом желточном мешке в течение первых недель развития. Гематопоэтические стволовые клетки дифференцируются в примитивные эритроидные клетки, содержащие эмбриональный гемоглобин. На третьем месяце беременности кроветворные стволовые клетки мигрируют из желточного мешка в печень плода, а затем в селезенку.

Печень и селезенка играют важную роль в кроветворении с третьего по седьмой месяц беременности. В более поздние месяцы гемопоэтические стволовые клетки дифференцируются в костном мозге и играют важную роль в кроветворении, а в результате рождения кроветворение в печени и селезенке практически отсутствует.

Мульти-мощные гемопоэтические стволовые клетки (или стволовые клетки) в костном мозге дифференцируются с образованием двух клонов:

(1) Общие лимфоидные клетки-предшественники и

(2) Общие миелоидные клетки-предшественники (рис. 42.7).

Клетки-предшественники, в отличие от гемопоэтических стволовых клеток, которые являются самообновляющимися, теряют способность к самообновлению и связаны со своими специфическими клеточными связями.

Обычные лимфоидные клетки-предшественники дают В-лимфоциты (В-клетки), которые дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела. Т-лимфоциты (Т-клетки), которые становятся активированными Т-клетками. естественные клетки-киллеры (NK) и некоторые дентритные клетки.

Общие миелоидные клетки-предшественники дают начало эритробластам, которые продуцируют эритроциты (красные кровяные тельца), мегакариобластам, которые продуцируют тромбоциты (тромбоциты), миелобластам, продуцирующим гранулоциты (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы), монобластам, которые дифференцируются в моноциты и доставляют дендрофаги клетки и неизвестный предшественник, продуцирующий тучные клетки.

Однако B-лимфоциты (B-клетки), T-лимфоциты (T-клетки) и естественные киллеры (NK), продуцируемые линией лимфоидных клеток-предшественников и эозинофилами, базофилами, нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками, продуцируемыми линией миелоидных клеток-предшественников, являются вместе называемые лейкоцитами или лейкоцитами (греч. leucos = белый, kytos = клетка). Лейкоциты или лейкоциты - это клетки, которые отвечают за неспецифический и специфический иммунитет в организме.

Клетка # 2. Лимфоциты:

Лимфоциты (L. lympha = вода, cyte = клетка) являются наиболее важными эффекторными клетками многих клеток, участвующих в специфическом иммунном ответе. Эти клетки маленькие, круглые, диаметром 5-15 мкм. Они обнаруживаются в периферической крови, лимфе, лимфоидных органах и во многих других тканях. Лимфоциты составляют 20% & # 8211 40% популяции лейкоцитов (лейкоцитов) в организме и 99% клеток лимфы.

Они могут быть мелкими (5-8 мкм), средними (8-12 мкм). и большие (12-15 мкм). Маленькие лимфоциты более многочисленны и могут быть недолговечными (продолжительность жизни около двух недель) или долгоживущими (три года и более или даже всю жизнь).

Короткоживущие лимфоциты действуют как эффекторные клетки иммунного ответа, а долгоживущие - как клетки памяти. Долгоживущие лимфоциты в основном происходят из тимуса. Образование и развитие лимфоцитов, то есть лимфопоэз, происходит в костном мозге, первичных или центральных лимфоидных органах и вторичных или периферических лимфоидных органах.

Количество лимфоцитов в организме человека составляет примерно 10 11, их количество колеблется от 10 10 до 10 12 в зависимости от размера тела и возраста. Лимфоциты можно в широком смысле подразделить на три популяции: B-лимфоциты или B-клетки, T-лимфоциты или T-клетки и нулевые клетки (в эту группу входят естественные клетки-киллеры или NK-клетки).

1. В-лимфоциты или В-клетки:

В-лимфоциты или В-клетки получили свое название от места созревания. Они названы так потому, что впервые были обнаружены в сумке Фабрициуса птиц, а затем в костном мозге ряда видов млекопитающих, включая людей и мышей. У птиц мульти-мощные гемопоэтические стволовые клетки, происходящие из костного мозга, мигрируют в сумку Фабрициуса и там дифференцируются в синтезирующие антитела клетки.

Бурса - это небольшой мешочковидный орган в эмбриональной задней кишке птиц, который отсутствует у млекопитающих. У ряда видов млекопитающих, включая людей и мышей, B-клетки берут начало в эмбриональном рычаге, а затем мигрируют в костный мозг, который становится местом производства B-клеток после эмбриональной жизни.

В-лимфоциты не обладают способностью синтезировать молекулу антитела на недифференцированной стадии. Во время дифференцировки каждый лимфоцит приобретает способность синтезировать молекулы антител под действием антигенов.

2. Т-лимфоциты или Т-клетки:

Т-лимфоциты или Т-клетки получили свое название от места созревания в тимусе. Они являются основными участниками клеточно-опосредованного иммунного ответа, а также играют важную роль в активации B-клеток. Сами Т-клетки не секретируют антитела (иммуноглобулин), как В-клетки.

Они иммунологически специфичны и непосредственно участвуют в клеточно-опосредованных иммунных ответах, могут нести обширный репертуар иммунологической памяти и могут действовать различными эффекторными и регуляторными способами.

К основным эффекторным функциям относятся туберкулиновая реакция (реакция гиперчувствительности замедленного типа), разрушение тканевых трансплантатов, секреция растворимых химических медиаторов, называемых лимфокинами, и их способность выполнять киллерные функции других клеток.

Регуляторные функции включают их взаимодействие с В-лимфоцитами для выработки антител. В дополнение к этим функциям некоторые субпопуляции Т-клеток вносят вклад в иммунные ответы, такие как цитотоксичность, подавление и свойства киллеров.

Подобно В-лимфоцитам, Т-лимфоциты имеют специфические рецепторы на поверхности плазматической мембраны для антигена. Рецепторы на Т-клеточной мембране называются Т-клеточными рецепторами (TCR).

Хотя рецептор Т-клеток (TCR) структурно отличается от иммуноглобулина (мембранного рецептора B-лимфоцита), он имеет некоторые общие структурные особенности с молекулой иммуноглобулина, в первую очередь в структуре его антигенсвязывающего сайта.

В отличие от мембраносвязанного антитела на В-клетках, которые распознают свободный антиген, Т-клеточный рецептор (TCR) не распознает свободный антиген, вместо этого он распознает один специфический класс собственной молекулы (например, молекулу главного комплекса гистосовместимости или Молекула MHC) отображается на собственных клетках (например, антигенпрезентирующих клетках или APC, инфицированных вирусом клетках, раковых клетках и трансплантатах). Это система Т-лимфоцитов, которая помогает устранить эти измененные самоклетки, которые угрожают нормальному функционированию организма.

Клетка # 3. Моноциты:

Моноциты (G. monos = одиночный цит = клетка) представляют собой мононуклеарные фагоцитарные лейкоциты, имеющие овальное или почковидное ядро ​​и гранулы в цитоплазме, окрашенные в серо-синий цвет (рис. 42.8).

Моноциты производятся в костном мозге. Во время кроветворения в костном мозге клетки-предшественники гранулоцитов-моноцитов дифференцируются в промоноциты, которые покидают костный мозг и попадают в кровь, где в дальнейшем дифференцируются в зрелые моноциты.

Зрелые моноциты циркулируют в кровотоке около восьми часов, увеличиваются в размерах, мигрируют в ткани и дифференцируются в определенные тканевые макрофаги или в миелоидные дендритные клетки.

Клетка # 4. Макрофаги:

Макрофаги (G. macros = большой фагин = есть), как отмечалось выше, дифференцируются от моноцитов в ткани тела.

Дифференциация моноцита в тканевый макрофаг (рис. 42.9) включает ряд изменений:

(i) моноцит увеличивается в пять-десять раз,

(ii) его внутриклеточные органеллы увеличиваются как по количеству (особенно лизосом и фаголизосом), так и по сложности;

(iii) Клетка приобретает повышенную фагоцитарную способность,

(iv) производит более высокие уровни гидролитических ферментов,

(v) начинает секретировать множество растворимых факторов, и

(vi) На поверхности плазматической мембраны появляются складки или микроворсинки.

Макрофаги разносятся по телу. Некоторые макрофаги находятся в определенных тканях и становятся фиксированными макрофагами. Другие остаются подвижными за счет амебоидного движения по телу и называются свободными или удивляющимися макрофагами.

Макрофаги выполняют разные функции в разных тканях и называются в соответствии с их расположением в тканях, например, гистиоциты в соединительных тканях, остеокласты в кости, микроглиальные клетки в головном мозге, альвеолярные макрофаги в легких, клетки Купфера в печени и мезангиальные клетки в почка.

Макрофаги обычно остаются в состоянии покоя и активируются для эффективного функционирования. Они активируются различными стимулами, такими как гамма-интерферон (IFN-γ), секретируемый активированным T-хелпером (TЧАС) клетки, медиаторы воспалительного ответа, компоненты клеточных стенок бактерий и др.

Активированные макрофаги секретируют различные типы цитотоксических белков, которые помогают им устранить большое количество патогенов, включая инфицированные vims клетки, злокачественные клетки и внутриклеточные бактерии.

Активированные макрофаги также отображают молекулы MHC класса II, которые позволяют им действовать более эффективно как антигенпрезентирующие клетки (APC). Таким образом, макрофаги и Т-хелпер (ТЧАС) клетки способствуют активации друг друга во время иммунного ответа.

Макрофаги обладают высокой фагоцитарной способностью и способны поглощать и переваривать экзогенные антигены (например, целые микроорганизмы и нерастворимые частицы) и экзогенное вещество (например, поврежденные или мертвые клетки-хозяева, клеточный мусор, активированные факторы свертывания крови).

Клетка # 5. Гранулоциты:

Гранулоциты (рис.42.10) - это те белые кровяные тельца (лейкоциты), которые имеют ядра неправильной формы с двумя-пятью долями и гранулированный цитоплазматический матрикс.

Гранулы цитоплазматического матрикса содержат реактивные вещества, убивающие микроорганизмы и усиливающие воспаление. Гранулоциты также называют полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯ). В организме распознаются три типа гранулоцитов: базофилы, эозинофилы и нейтрофилы.

Базофилы (G. base = base philein = любить) обладают двудольным ядром неправильной формы и гранулами цитоплазматического матрикса, которые окрашиваются в голубовато-черный цвет основными красителями (например, метиленовым синим). Эти гранулоциты являются нефагоцитарными клетками, которые функционируют, высвобождая фармакологически активные вещества (например, гистамин, простагландины, серотонин и лейкотриены) из своих цитоплазматических гранул при соответствующей стимуляции.

Поскольку эти фармакологически активные вещества влияют на тонус и диаметр кровеносных сосудов, их все вместе называют вазоактивными медиаторами. Базофилы обладают рецепторами с высоким сродством к антителам иммуноглобулина-E (IgE) и, таким образом, покрываются этими антителами.

После покрытия антигены заставляют базофильные клетки секретировать вазоактивные медиаторы, которые являются воспалительными и играют важную роль в определенных аллергических реакциях (например, экземе, сенной лихорадке и астме). Однако базофилы составляют менее 1% лейкоцитов, неподвижны и остаются в кровотоке.

Эозинофилы (G. eos = dawn philein = любить) имеют двудольчатое ядро, соединенное тонкой нитью хроматина и выступающими ацидофильными гранулами в цитоплазматическом матриксе. Эозинофилы, как и нейтрофилы, представляют собой подвижные клетки, которые мигрируют из кровотока в тканевые пространства.

Считается, что эти гранулоциты играют роль в защите от паразитарных организмов (простейших и паразитов-гельминтов) путем фагоцитоза.

Они выделяют во внеклеточную жидкость в основном катионные белки и активные метаболиты кислорода. Эти вещества повреждают плазматическую мембрану паразита. Эозинофилы составляют лишь 3-5% лейкоцитов, а их ацидофильные гранулы окрашиваются в красный цвет кислотными красителями.

Нейтрофилы (L. neuter & # 8211 none philein = любить) обладают трех- или пятилопастным ядром, соединенным тонкими нитями хроматина, и содержат мелкие первичные и вторичные гранулы в цитоплазматическом матриксе. Нейтрофилы, как и эозинофилы, представляют собой подвижные клетки, которые мигрируют из кровотока в ткань.

Эти гранулоциты циркулируют в кровотоке от 7 до 10 часов, а затем мигрируют в ткани, где они живут всего несколько дней. Примерно 60% циркулирующих белых кровяных телец (лейкоцитов) человека составляют нейтрофилы. Как и макрофаги, основная функция нейтрофилов - фагоцитоз чужеродных или мертвых клеток и пиноцитоз патологических иммунных комплексов.

Фагоцитоз нейтрофилов аналогичен фагоцитозу макрофагов, за исключением того, что литические ферменты и бактерицидные вещества в нейтрофилах содержатся в первичных и вторичных гранулах, а не в лизосомах в макрофагах. Первичные гранулы больше и плотнее и содержат пероксидазу, лизоцим и различные гидролитические ферменты.

Вторичные гранулы меньше по размеру и содержат коллагеназу, лактоферрин и лизоцим. И первичные, и вторичные гранулы сливаются с фагосомой, содержимое которой затем переваривается, а остатки выводятся из организма в той же степени, что и в макрофагах.

Нейтрофилы, как и макрофаги, также используют кислородозависимые и кислородно-независимые пути для выработки антимикробных веществ и дефензинов для уничтожения проглоченных микроорганизмов. Нейтрофилы производят больше промежуточных продуктов реактивного кислорода и промежуточных продуктов реактивного азота и экспрессируют более высокие уровни дефенсинов, чем макрофаги.

Клетка # 6. Дендритные клетки:

Дендритные клетки составляют всего 0,2% лейкоцитов (лейкоцитов) в крови и в еще меньшем количестве присутствуют в коже и слизистых оболочках носа, легких и кишечника. Они получили свое название из-за длинных мембран, напоминающих дендриты нервных клеток.

Дендритные клетки возникают из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге разными путями и в разных местах (рис. 42.11) они спускаются как по миелоидному, так и по лимфоидному клонам. Дендритные клетки, происходящие из стволовых клеток, бывают четырех типов: клетки Лангерганса, интерстициальные дендритные клетки, миелоидные дендритные клетки и лимфоидные дендритные клетки.

Несмотря на различия, все зрелые дендритные клетки, полученные из стволовых клеток, выполняют одну и ту же основную функцию презентации антигена Т-хелперу (TЧАС) клетки, экспрессируя высокие уровни как молекул MHC класса II, так и членов костимулирующего семейства B-7, и тем самым играют важную вспомогательную роль в специфическом иммунном ответе.

Такой паттерн функционирования делает дендритные клетки более мощными антигенпрезентирующими клетками (APC), чем макрофаги и B-лимфоциты, которые необходимо активировать, прежде чем они смогут функционировать как антигенпрезентирующие клетки (APC).

В дополнение к дендритным клеткам, происходящим из костного мозга, существует еще один тип дендритных клеток, фолликулярные дендритные клетки, которые не возникают в костном мозге и выполняют свои функции по-другому, поскольку они не экспрессируют молекулы MHC класса II и не действуют как антигенпрезентирующие клетки (APC).

Фолликулярные дендритные клетки экспрессируют высокие уровни мембранных рецепторов антител, что позволяет связывать комплексы антител. Взаимодействие B-лимфоцитов с этим связанным антигеном может иметь важные эффекты на ответы B-лимфоцитов.

Клетка # 7. Тучные клетки:

Предшественники тучных клеток образуются в костном мозге и попадают в кровь в виде недифференцированных клеток. Тучные клетки не дифференцируются от своих предшественников до тех пор, пока последние не покинут кровь и не попадут в ткани. Тучные клетки обнаруживаются в различных тканях, включая кожу, соединительные ткани различных органов и эпителиальную ткань слизистой оболочки дыхательных, мочеполовых и пищеварительных трактов.

Эти клетки, как и базофилы, обладают большим количеством гранул в цитоплазматическом матриксе. Гранулы в цитоплазме содержат гистамин и другие фармакологически активные вещества, которые способствуют воспалительной реакции. Тучные клетки вместе с базофилами играют важную роль в развитии аллергии и гиперчувствительности.


Т-лимфоциты (Т-клетки)

Онтогенез

Процесс развития и созревания Т-клеток у млекопитающих начинается с гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в печени плода, а затем в костном мозге, где HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники. Подмножество мультипотентных предшественников инициирует транскрипцию гена 1 и 2, активирующего рекомбинацию (RAG 1 и RAG2), и становятся мультипотентными предшественниками, примированными лимфоидом, а затем общими лимфоидными предшественниками (CLP). Лишь небольшая часть плюрипотентных клеток мигрирует в тимус и дифференцируется в ранних предшественников тимуса (ETP). Тимус не содержит самообновляющихся предшественников и, следовательно, долгосрочный тимопоэз зависит от привлечения предшественников, оседающих в тимусе, на протяжении всей жизни человека (1). Эти предшественники должны попасть в тимус, чтобы постепенно перепрограммироваться в полностью зрелые и функциональные Т-клетки. Отдельные этапы развития Т-клеток, как показано на рисунке 1, координируются с миграцией развивающихся тимоцитов к определенным нишам в тимусе, которые обеспечивают необходимые этапно-специфические факторы, необходимые для дальнейшей дифференцировки.

Рисунок 1

Обзор развития и созревания Т-клеток. По материалам Ротенберга и другие. (4). Сокращения. HSC: Гематопоэтические стволовые клетки, CLP: Общие лимфоидные предшественники, ETP: Ранние предшественники тимуса, DN: Двойной отрицательный DP: Двойной позитив, SP: Одиночный положительный результат (подробнее.)

ETP являются мультипотентными и могут генерировать Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), миелоидные клетки и дендритные клетки (DC). ETP представляют собой небольшую и гетерогенную подгруппу, обладают способностью к массовому размножению и могут быть идентифицированы по фенотипу Lin low, CD25 & # x02212, Kit high, а также по их экспрессии Flt3, CD24 и CCR9 (1). Эти клетки, привлекаемые хемокинами CCL19 и CCL21, попадают в тимус через кортикомедуллярное соединение. В строме тимуса ETP встречается с большим количеством лигандов для рецепторов Notch, а также с факторами роста, такими как Kit-лиганд и IL-7, которые запускают и поддерживают дифференцировку и пролиферацию этих клеток на начальных стадиях T Развитие клеток (2). Более того, экспрессия рецепторов Notch-1 и их взаимодействие с дельта-подобными лигандами важны для дифференцировки Т-клеток в тимусе и для ингибирования развития не-Т-клеточного клона (3).

Внутри коры тимуса ETP дифференцируется в двойные отрицательные (DN) клетки, которые не экспрессируют ни CD4, ни CD8 (то есть CD4 & # x02212 и CD8 & # x02212). Некоторые авторы считают ETP клеткой DN1, которая позже дифференцируется в DN2, когда приобретает рецепторы CD25 + и CD44 +. На этой стадии развития клетки теряют В-потенциал и начинают экспрессировать белки, которые имеют решающее значение для последующей перестройки гена рецептора Т-клеток (TCR), такие как RAG1 и RAG2. Они также начинают экспрессировать белки, необходимые для сборки и передачи сигналов TCR, в виде цепей CD3, киназ и фосфатаз, таких как LCK, ZAP70 и LAT (4). Клетки DN3 могут идти двумя разными путями дифференцировки. Клетка может либо экспрессировать цепи & # x003b1 & # x003b2 TCR и следовать процессу отбора, чтобы генерировать CD4 + или CD8 + Т-клетки, либо экспрессировать цепи & # x003b3 & # x003b4, чтобы генерировать субпопуляцию лимфоцитов & # x003b3 & # x003b4. с особыми функциональными характеристиками (5,6) (таблица 1).

Таблица 1

Характеристики & # x003b1 & # x003b2 Т-клеток и & # x003b3 & # x003b4 Т-клеток.

Экспрессия цепи & # x003b2 TCR на стадии DN3 каскадирует одновременную экспрессию молекул CD4 и CD8, и, таким образом, клетки превращаются в двойные положительные (DP), которые составляют самую большую популяцию клеток в тимусе ( 4,7). На этой стадии созревания клетки DP входят в контрольную точку, известную как положительный отбор, для отбора клеток с функциональными TCR, которые связываются с самопептидами с промежуточным сродством и авидностью. Для этого эпителиальные клетки коры тимуса & # x0201cположил ДП клетки к тесту& # x0201d, представляя свои собственные пептиды в контексте молекул HLA класса I (HLA-I) и класса II (HLA-II). Только часть (1% -5%) клеток DP, которые экспрессируют TCR с промежуточным сродством к этим Ag, сохраняется по сигналам выживания. Клетки DP, неспособные связывать HLA-I или HLA-II, подвергаются апоптозу. Положительный отбор позволяет дифференцировать тимоциты DP в сторону единственный положительный (SP) популяция, которая ограничена HLA (т.е. клетки DP, которые распознают HLA-I, дифференцируются в CD4 & # x02212 CD8 +, а те, которые распознают HLA-II, дифференцируются в CD4 + CD8 & # x02212) (8, 9). Впоследствии SP-клетки попадают в мозговой слой тимуса, где находится вторая контрольная точка, известная как отрицательный выбор происходит. В мозговом веществе положительно выбранные тимоциты подвергаются действию разнообразного набора аутоантигенов, представленных медуллярными эпителиальными клетками тимуса (mTEC) и DC. mTEC используют особый эпигенетический механизм, чтобы вызвать то, что часто называют беспорядочной экспрессией генов, которая способствует низкой экспрессии многих генов, включая ограниченные тканью аутоантигены. SP-клетки с высоким сродством или авидностью к связыванию собственных пептидов, представленных на HLA-I или HLA-II, элиминируются апоптозом, что обеспечивает разрушение потенциально аутореактивных клеток (9). Клетки, которые выживают при отрицательном отборе, созревают и становятся наивными Т-клетками, учитывая тот факт, что они не были примированы Ag, для которого они экспрессируют специфический TCR. Т-клетки Na & # x000efve покидают вилочковую железу и непрерывно мигрируют во вторичные лимфоидные органы, чтобы быть примированными и дифференцироваться в эффекторные клетки со специализированными фенотипами.

Комплекс рецепторов Т-клеток (TCR)

В процессе созревания Т-клетки приобретают рецептор, называемый TCR, который распознает определенный Ag. TCR представляет собой мультипротеиновый комплекс, состоящий из двух вариабельных антигенсвязывающих цепей, & # x003b1 & # x003b2 или & # x003b3 & # x003b4, которые связаны с инвариантными вспомогательными белками (CD3 & # x003b3 & # x003b5, CD3 & # x003b4 & # x003b5 и CD24 x003b6 & # x003b6), которые необходимы для инициации передачи сигналов, когда TCR связывается с Ag (10).

& # X003b1 & # x003b2-TCR не распознает Ag в его естественной форме, но распознает линейные пептиды, которые были обработаны и представлены в контексте HLA-I или HLA-II. Пептиды, представленные молекулами HLA-I, имеют небольшие размеры (8 & # x0201310 аминокислот) и имеют внутриклеточное происхождение, в то время как пептиды, представленные молекулами HLA-II, более длинные (13 & # x0201325 аминокислот) и обычно имеют внеклеточное происхождение. Тем не менее, & # x003b1 & # x003b2-TCR NKT-клеток и & # x003b3 & # x003b4-TCR могут распознавать гликолипиды и фосфолипиды, представленные молекулами CD1.

Цепи TCR & # x003b1 и & # x003b2 очень полиморфны, что способствует распознаванию большого разнообразия пептидов. Каждая цепочка имеет переменную (V) и постоянную область (C) с соединительным сегментом (J), который находится между ними. Цепочка & # x003b2 также имеет дополнительный сегмент разнесения (D). Каждый (V) домен имеет три гипервариабельных сектора, известных как CDR-1, -2 и -3 (регионы, определяющие комплементарность) и способен генерировать огромный пул комбинаций для получения различных TCR, специфичных для Ag. Области CDR3 & # x003b1 и & # x003b2 связываются с центральной областью представленного пептида. Эта область представляет собой наиболее разнообразную область TCR и считается основным детерминантом специфичности распознавания Ag. CDR1 & # x003b1 и & # x003b2 также способствуют распознаванию пептида и связываются с ним через амино- и карбоксиконцевые мотивы соответственно. Области TCR, которые контактируют с HLA, в основном соответствуют CDR-1 и CDR-2 (10). TCR связывается с молекулой CD3, которая состоит из трех разных цепей: гамма, дельта и эпсилон & # x003b3 & # x003b4 & # x003b5. Эти цепочки ассоциируются как гетеродимеры & # x003b3 & # x003b5 и & # x003b4 & # x003b5. TCR также связан с гомодимером цепей & # x003b4 & # x003b5 (CD247), который имеет длинную внутрицитоплазматическую часть и участвует в нижестоящих сигналах трансдукционной активации. И цепи CD3, и цепи & # x003b4 & # x003b5, которые связаны с TCR, содержат мотивы активации на основе тирозина (ITAM) во внутрицитоплазматической части, которые фосфорилируются, чтобы инициировать активацию Т-клеток (11).

Перестройка гена TCR важна во время развития Т-клеток. Множественные генные сегменты, рассредоточенные в геномной ДНК, должны связываться и транскрибироваться для образования функционального TCR. Этот процесс происходит независимо для каждой цепи, начиная с рекомбинации генов для цепи & # x003b2 (12). Гены, кодирующие цепи TCR у человека, соответствуют четырем места: TCRA и TCRD на хромосоме 14 и TCRB и TCRG на хромосоме 7. Локус для цепи & # x003b2 имеет 42 генных сегмента для области (V), 2 для (D), 12 для (J) и 2 для ( C), в то время как локус для цепи & # x003b1 имеет 43 генных сегмента для области (V) и 58 для (J) (13) (рисунок 2). Соматическая рекомбинация этих генных сегментов происходит на стадиях DN2 и DN3 развития Т-клеток и опосредуется продуктами гена RAG-1 и RAG-2. Нуклеазная и лигазная активность, а также добавление или удаление нуклеотидов порождают большое количество TCR, присутствующих в нашем организме в момент рождения. По оценкам, разнообразие TCR у человека может достигать 2 & # x000d7107 (13).

Фигура 2

Генерация TCR путем соматической рекомбинации. По материалам Turner и другие. (13). Сокращения. TCR: Т-клеточный рецептор C: постоянный сегмент гена, V: вариабельный сегмент гена, D: сегмент гена разнообразия, J: соединительный сегмент гена, N: добавление не закодированных по шаблону (подробнее.)

Активация na & # x000efve Т-клеток

Активация и дифференцировка Т-клеток будет успешной только при наличии трех сигналов: i) взаимодействие TCR с пептидом, представленным молекулой HLA, ii) передача сигналов через костимуляторные молекулы и iii) участие цитокинов, которые инициируют клональную экспансию ( 14).

Кроме того, микросреда цитокинов, которая сопровождает активацию, определяет тип ответа, который будет генерироваться позже.

Пути распознавания Ag и передачи сигнала в Т-клетках

Постоянная миграция na & # x000efve Т-клеток к вторичным лимфоидным органам важна для того, чтобы каждый из них мог столкнуться со своим специфическим Ag, представленным антигенпрезентирующей клеткой (APC) (15). Для этого наивные Т-клетки конститутивно экспрессируют L-селектин, молекулу адгезии, которая действует на начальное связывание Т-клеток с посткапиллярными венулами высокого эндотелия, расположенными в лимфатических узлах, миндалинах и агрегированных лимфатических фолликулах. Только специализированные эндотелиальные клетки в посткапиллярных венах обеспечивают постоянное прохождение Т-лимфоцитов из крови к лимфатическим узлам или пейеровским пятнам, учитывая, что последние два конститутивно экспрессируют адресаны PNAd. (адрес периферийного узла в) или MAdCAM-1 (адрес слизистой оболочки молекула клеточной адгезии-1) соответственно. Оба взаимодействуют с L-селектином лимфоцитов. Эндотелиальные клетки остальной сосудистой сети ограничивают или препятствуют связыванию лимфоцитов, если их рецепторы не индуцируются медиаторами воспаления (16).

В лимфатических узлах Т-клетки устанавливают временный контакт с большим количеством дендритных клеток (ДК), но останавливаются и связываются только с теми, которые представляют Ag, совместимый и специфичный для их рецептора (15).

Т-клетки в лимфатических узлах мигрируют с высокой скоростью, составляющей около 11 & # x0201314 & # x003bc в минуту. Это контрастирует с DC, которые проходят через лимфатические узлы со скоростью около 3 & # x020136 & # x003bc в минуту, а затем останавливаются. Это позволяет DC постоянно устанавливать новые контакты с Т-клетками. В отсутствие Ag Т-клетки не останавливаются, но в присутствии Ag продолжительность взаимодействия с DC может быть временной (3-11 мин) или стабильной (несколько часов) в зависимости от сродства к Ag. (15). Стабильным соединениям способствует высокое присутствие пептидов в DC, высокоантигенные лиганды, зрелые DC и экспрессия таких молекул, как ICAM-1 (15).

Распознавание антигена TCR индуцирует образование нескольких & # x0201cМикрокластеры TCR& # x0201d, которые сопровождают реорганизацию и приближение других мембранных молекул и сигнальных белков к зоне контакта с DC. Эта зона контакта между Т-клетками и мембранами постоянного тока известна как иммунологический синапс и состоит из высокоорганизованного и динамичного молекулярного комплекса, разделенного на три концентрические зоны, известные как центральные, периферические и дистальные кластеры супрамолекулярной активации. Центральная область состоит из комплекса TCR, костимулирующих и ко-ингибирующих молекул и корецепторов. Эти корецепторы известны как первичные и вторичные сигналы активации. Периферическая зона в основном состоит из молекул адгезии LFA-1-ICAM-1 и CD2-LFA-3, которые благодаря своему сродству поддерживают и стабилизируют связывание между клетками. Дистальная зона состоит из F-актина и фосфатазы CD45 (17).

После распознавания Ag на внутренней стороне мембраны и в цитоплазме запускается сложный процесс передачи сигналов для последующей активации трех основных факторов транскрипции: NFAT, AP-1 и NF - & # x003baB. Эти сигнальные пути показаны на упрощенной схеме на рисунке 3 и начинаются, когда фосфатаза CD45 активирует тирозинкиназы, Fyn и Lck, которые связаны с цепями & # x003b5 CD3 и корецепторами CD4 / CD8 соответственно (18 ). После активации эти киназы аутофосфорилируют и фосфорилируют фрагменты ITAM цепей & # x003b4 & # x003b5 и CD3. Фосфорилированные ITAM привлекают молекулу ZAP-70. Затем связывание ZAP-70 с фосфолипазой C & # x003b31 (PLC & # x003b31) или LAT инициирует два разных каскада.

Рисунок 3

Обзор сигнальных путей TCR. По материалам Brownlie и другие. (18). Сокращения. LCK: лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа, FYN: член тирозинкиназ Src, ZAP70: & # x003b6-цепочечная протеинкиназа 70 кДа, LAT: Линкер для (подробнее.)

Первый каскад инициируется, когда PLC- & # x003b31 превращает фосфатидилинозитолбифосфат (PIP2) в инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 диффундирует в цитоплазму и связывается с рецепторами эндоплазматического ретикулума, где он вызывает высвобождение отложений Ca 2+ в цитозоль. Внутриклеточное повышение Ca 2+ стимулирует фермент кальмодулин, который представляет собой серин / треонин-киназу. Активированный кальмодулин, в свою очередь, активирует кальциневрин, фосфатазу, которая катализирует десфосфорилирование ядерного фактора транскрипции NF-AT, позволяя проникать в ядро ​​и активировать экспрессию нескольких генов (например, IL-2 и т. Д.) (19) .

Второй сигнальный каскад инициируется, когда ZAP-70 фосфорилирует адаптерный белок, известный как LAT. LAT рекрутирует несколько белков, которые позволяют переносить гуаниновые нуклеотиды от GDP к GTP для активации некоторых белков, называемых Ras. Они инициируют каскад фосфорилирования, приводящий к активации митоген-активированных протеинкиназ (MAPK). Эти MAPK отвечают за активацию фактора транскрипции AP-1, который состоит из белков c-fos и c-jun. MAPK позволяют димеризовать эти белки, чтобы инициировать транскрипцию генов (18).

Третий сигнальный путь инициируется выработкой DAG, который активирует протеинкиназу C (PKC). Позже это приводит к привлечению комплекса IKK, для активации которого необходимы белки Carma1, Bcl10 и MALT1. Активация киназ IKK позволяет фосфорилировать ингибиторы I & # x003baB, которые затем убиквитинируются и разлагаются. Это высвобождает димеры NF - & # x003baB, которые перемещаются в ядро ​​и активируют транскрипцию своих генов-мишеней (20).

Факторы транскрипции NF-AT, AP-1 и NF - & # x003baB проникают в ядро ​​и индуцируют транскрипцию генов, чтобы инициировать секрецию IL-2, экспрессию его высокоаффинного альфа-рецептора (IL-2R & # x003b1). экспрессия интегринов, которые способствуют клеточной адгезии; экспрессия костимулирующих молекул, таких как CD40L, и экспрессия антиапоптотических белков (19, 20).

Совместная стимуляция

Костимулирующая молекула определяется как поверхностная молекула, которая сама по себе не способна активировать Т-клетки, но может значительно усиливать или уменьшать передачу сигналов, индуцированную комплексом TCR (21,22). Основные костимулирующие молекулы Т-клеток и их соответствующие лиганды для профессиональных и непрофессиональных APC показаны в таблице 2.

Таблица 2

Костимуляторные молекулы Т-клеток и их лиганды.

Положительные костимулирующие сигналы известны как второй сигнал активации и необходимы для усиления продукции IL-2 из-за индукции длительной активации ядерного фактора транскрипции NF - & # x003baB. Кроме того, взаимодействие между этими молекулами инициирует антиапоптотические сигналы, которые продлевают продолжительность жизни Т-клеток и инициируют экспрессию молекул адгезии, а также продукцию факторов роста и цитокинов, которые способствуют их пролиферации и дифференцировке.

Только CD28, CD27 и HVEM экспрессируются конститутивно, тогда как остальные костимулирующие молекулы индуцируются и экспрессируются только после активации. Конститутивные костимулирующие молекулы обладают положительным регулирующим действием (21, 22).

Хотя большинство костимулирующих молекул имеют монотипическое связывание (один лиганд), некоторые из них, например CD28 и PD-1, взаимодействуют более чем с одним лигандом. Более того, другие молекулы, такие как молекулы семейства SLAM, гомотипично взаимодействуют с идентичными молекулами. Почти все костимулирующие молекулы Т-клеток принадлежат к суперсемейству CD28 / B7 или семейству TNF / TNFR (21, 22).

В последующей активации этих костимулирующих молекул существует иерархия. Например, было замечено, что совместная стимуляция CD28 значительно увеличивает индукцию ICOS и OX-40 на поверхности Т-клеток (22).

Клональная экспансия

В ответ на распознавание антигена и костимуляторные сигналы Т-клетки временно инициируют синтез IL-2 и экспрессируют рецептор с высоким сродством к нему (IL2R® x003b1 или CD25). CD25 связывается с другими цепями IL2R, которые представляют собой цепь & # x003b2 (CD122) и общую цепь & # x003b3 (CD132). Однако он не участвует в передаче сигналов, но увеличивает сродство к IL-2 от 10 до 100 раз (23).

IL-2 действует как аутокринный и паракринный фактор роста. IL-2 активирует бластогенез или клональную экспансию, что приводит к появлению большого количества Т-клеток с рецепторами, идентичными исходным, способным распознавать только Ag, который инициировал его активацию. IL-15 и IL-21 также участвуют в этом процессе клональной экспансии (23).

За активацией Т-клеток и клональной экспансией следует фаза смерти, во время которой 90% эффекторных клеток элиминируются апоптозом. Механизмы, которые вызывают эту фазу сокращения или гибели, включают взаимодействия Fas-FasL, TNF и TNFR I и II, а также CD40-CD40L. Кроме того, такие молекулы, как перфорины, IFN- & # x003b3 и IL-2, регулируют фазу сокращения Т-клеток (24).

Подмножества CD4 + Т-клеток

Дифференциация CD4 + Т-клеток в отдельные субпопуляции или клеточные фенотипы определяется природой и концентрацией Ag, типом APC и его состоянием активации, цитокиновым микроокружением, которое сопровождает антигенную презентацию, а также наличием и количеством коагулянтов. -стимулирующие молекулы, наряду с другими переменными.

Если Т-лимфоциты экспрессируют CD4, они превращаются в Т-хелперные клетки (Th), которые выполняют двойную функцию: производить цитокины и стимулировать В-клетки к выработке АТ. До недавнего времени были идентифицированы только четыре различных фенотипа: Th1, Th2, Th17 и Т-регуляторные клетки (Treg), каждый из которых секретирует свой цитокиновый профиль. Однако в последние несколько лет были идентифицированы новые подмножества Т-хелперов, такие как Th9, Th22 и фолликулярные помощники (Tfh). На рисунке 4 суммированы основные характеристики этих подмножеств Т-клеток, факторы, которые их индуцируют, и производимые ими цитокины.

Рисунок 4

Подмножества CD4 Т-клеток. Адаптировано из книги Ллойда и другие. (30). Сокращения. TH: Т-помощник, IFN & # x003b3: интерферон гамма, DTH: гиперчувствительность замедленного типа, TNF: фактор некроза опухоли, FGF: фактор роста фибробластов, AHR: гиперреактивность дыхательных путей.

Th1. Дифференцировка клеток Th1 индуцируется IL-12, IL-18 и IFN типа 1 (IFN - & # x003b1 и IFN - & # x003b2), секретируемыми DC и макрофагами после активации внутриклеточными патогенами. IL-18 потенцирует действие IL-12 на развитие фенотипа Th1. В общем, ответ, опосредованный Th1, зависит от фактора транскрипции T-bet и молекулы STAT4. Эти клетки продуцируют IFN- & # x003b3, IFN- & # x003b1, IFN- & # x003b2 и IL-2 и экспрессируют CXCR3 и CD161 (25). Они стимулируют сильный клеточный иммунитет к внутриклеточным патогенам, а также участвуют в патогенезе аутоинмунных заболеваний и в развитии гиперчувствительности замедленного типа. В клетках Th1 IL-2 увеличивает экспрессию T-bet и IL-12R & # x003b22, что затем способствует устойчивости этого фенотипа (23).

Th2. Ответ Th2 индуцируется внеклеточными патогенами и аллергенами. Он вызывается действием IL-4, IL-25, IL-33 и IL-11, секретируемых тучными клетками, эозинофилами и NKT-клетками. Эти цитокины вызывают внутриклеточную активацию STAT-6 и GATA-3, которая инициирует секрецию цитокинов фенотипа Th2, таких как IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-10 и IL- 25, а также экспрессия CCR4 и ICOS (26, 27). Клетки Th2 индуцируют переключение класса иммуноглобулинов на IgE через механизм, опосредованный IL-4. IgE, в свою очередь, активирует клетки врожденной иммунной системы, такие как базофилы и тучные клетки, и вызывает их дегрануляцию и высвобождение гистамина, гепарина, протеаз, серотонина, цитокинов и хемокинов. Эти молекулы вызывают сокращение гладкой мускулатуры, увеличивают проницаемость сосудов и привлекают больше воспалительных клеток. Клетки Th2 также мигрируют в ткань легких и кишечника, где они рекрутируют эозинофилы (через секрецию IL-5) и тучные клетки (через IL-9). Это приводит к тканевой эозинофилии и гиперплазии тучных клеток. Действуя на эпителиальные клетки и гладкие мышцы (через IL-4 и IL-13), клетки Th2 вызывают выработку слизи, метаплазию бокаловидных клеток и гиперчувствительность дыхательных путей, как это наблюдается при аллергических заболеваниях (26). В клетках Th2 IL-2 индуцирует экспрессию IL-4R & # x003b1 и сохраняет локусы генов IL-4 и IL-13 в доступной конфигурации на заключительных этапах дифференцировки этих клеток, что помогает сохранить этот фенотип (23).

Th9. Это подмножество Т-хелперных клеток возникает под действием TGF - & # x003b2 и IL-4. Клетки Th9 продуцируют IL-9 и IL-10 и не экспрессируют цитокины или факторы транскрипции подмножеств Th1, Th2 или Th17 (28). IL-9 способствует росту тучных клеток и секреции IL-1 & # x003b2, IL-6, IL-13 и TGF - & # x003b2. Тем не менее, IL-9 не является исключительной составляющей этой клеточной субпопуляции. Он также продуцируется Th2, Th17, Treg, тучными клетками и NKT-клетками (29). При аллергических процессах и инфекциях, вызванных гельминтами, ИЛ-9 стимулирует высвобождение продуктов тучных клеток и через ИЛ-13 и ИЛ-5 косвенно вызывает выработку слизи, эозинофилию, гиперплазию эпителия и сокращение мышц (30). .

Чт17. Эти клетки индуцируются комбинированным действием IL-6, IL-21, IL-23 и TGF - & # x003b2. IL-6 активирует na & # x000efve Т-клетку, что приводит к аутокринной продукции IL-21, который в синергии с TGF- & # x003b2 индуцирует фактор ядерной транскрипции (ROR) c и продукцию IL-17A и IL-17F. IL-23 необходим для выживания и активации Th17 после его дифференцировки и избирательно регулирует экспрессию IL-17 (31).

Клетки Th17 в основном расположены в слизистой оболочке легких и пищеварительной системы. Они производят IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF - & # x003b1 и CCL20. IL-17 в синергии с TNF - & # x003b1 способствует экспрессии генов, усиливающих воспалительный процесс. IL-17 связывается со своим рецептором в мезенхиматозных клетках, таких как фибробласты, эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки, чтобы способствовать высвобождению хемокинов и медиаторов воспаления, таких как IL-8, MCP-1, G-CSF и GM-CSF (31) . IL-17 и IL-22 также вызывают выработку дефенсинов. Воспалительная среда, создаваемая клетками Th17, связана с заболеваниями, которые имеют важный воспалительный компонент, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), бронхиальная астма и отторжение трансплантата (32).

Чт22.Эта подмножество Т-клеток создается за счет комбинированного действия IL-6 и TNF - & # x003b1 с участием плазмоцитоидных DC. Клетки Th22 характеризуются секрецией IL-22 и TNF - & # x003b1. Транскрипционный профиль этих клеток также включает гены, кодирующие FGF (фактор роста фибробластов), IL-13 и хемокины, участвующие в ангиогенезе и фиброзе. Основным фактором транскрипции, связанным с этим фенотипом, является AHR. В коже IL-22 индуцирует антимикробные пептиды, способствует пролиферации кератиноцитов и ингибирует их дифференцировку, что предполагает его роль в рубцевании ран и в естественных защитных механизмах (33). Клетки Th22 экспрессируют CCR4, CCR6 и CCR10, что позволяет им проникать в эпидермис у людей с воспалительными кожными заболеваниями. Они участвуют в развитии болезни Крона, псориаза и рубцевания ран (34).

Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tfh). Эти клетки были открыты чуть более десяти лет назад как Т-клетки зародышевого центра, которые помогают В-клеткам вырабатывать антитела. Развитие этих клеток зависит от IL-6, IL-12 и IL-21. Они характеризуются устойчивой экспрессией CXCR5 и потерей CCR7, что позволяет клеткам Tfh перемещаться из зоны T-клеток в фолликулы B-клеток, которые экспрессируют CXCL13. Там они вызывают образование зародышевых центров, трансформацию В-клеток в плазматические клетки, выработку антител с различными изотипами и производство В-клеток памяти (35).

Среди всех подмножеств Т-хелперов Tfh экспрессируют TCR с наивысшим сродством к Ag и наибольшим количеством костимулирующих молекул, таких как ICOS и CD40L. Кроме того, они экспрессируют фактор транскрипции BCL-6 и цитокины, такие как IL-21, IL-4 и IL-10, которые индуцируют дифференцировку B-клеток и продукцию Ab (35).

Регуляторные Т-клетки (Treg). Регуляторные Т-клетки составляют от 5% до 10% CD4 + Т-клеток у здоровых взрослых. Они конститутивно экспрессируют маркеры активации, такие как CTLA-4 (CD152), & # x003b1 рецептор IL-2 (CD25), OX-40 и L-селектин (36). Они считаются анергическими в отсутствие IL-2, что делает их зависимыми от IL-2, секретируемого другими клетками. По механизму действия и происхождения они представляют собой гетерогенную популяцию клеток, которую можно разделить на две: естественные Treg-клетки тимического происхождения и индуцированные Treg-клетки, дифференцированные на периферии (37).

Природные Treg-клетки имеют высокий уровень CD4 + CD25 и конститутивно экспрессируют фактор транскрипции FOXP3 +, который необходим для их развития. Клетки CD4 + CD25 & # x02212 FOXP3 & # x02212 могут дифференцироваться в клетки Treg в присутствии IL-10 и TGF - & # x003b2 и для взаимодействия с незрелыми DC. Напротив, дифференцировка Treg-клеток ингибируется, когда зрелые DC продуцируют IL-6.

Производство Treg-клеток необходимо для предотвращения аутоиммунных заболеваний и предотвращения длительных иммунопатологических процессов и аллергии. Они также необходимы для индукции толерантности к аллогенным трансплантатам, а также для толерантности плода во время беременности. Они подавляют активацию, пролиферацию и эффекторную функцию широкого спектра иммунных клеток, включая аутореактивные CD4 или CD8 Т-клетки, которые избегают негативного отбора в тимусе, NK-клетках, NKT, LB и APC. Как палка о двух концах, Treg-клетки также подавляют противоопухолевые реакции, что способствует развитию опухоли (37).

Механизмы действия Treg-клеток изображены на рисунке 5. Эти механизмы можно в целом разделить на те, которые нацелены на Т-клетки (регуляторные цитокины, потребление IL-2 и цитолиз), и те, которые в первую очередь нацелены на APC (снижение костимуляции или снижение презентации антигена). Основные механизмы, с помощью которых Treg-клетки выполняют свои функции, включают (36, 38):

Рисунок 5.

Механизмы действия Т-регуляторных клеток. Сокращения. TGF& # x003b2: Преобразование бета-фактора роста, CTLA4: цитотоксический антиген Т-лимфоцитов 4.


Т-клетка

Наши редакторы проверит присланный вами материал и решат, нужно ли редактировать статью.

Т-клетка, также называемый Т-лимфоцит, тип лейкоцитов (лейкоцитов), который является важной частью иммунной системы. Т-клетки - это один из двух основных типов лимфоцитов (второй тип - В-клетки), которые определяют специфичность иммунного ответа на антигены (чужеродные вещества) в организме.

Т-клетки образуются в костном мозге и созревают в тимусе. В тимусе Т-клетки размножаются и дифференцируются в хелперные, регуляторные или цитотоксические Т-клетки или становятся Т-клетками памяти. Затем они отправляются в периферические ткани или циркулируют в крови или лимфатической системе. После стимуляции соответствующим антигеном хелперные Т-клетки секретируют химические мессенджеры, называемые цитокинами, которые стимулируют дифференцировку В-клеток в плазматические клетки (клетки, продуцирующие антитела). Регуляторные Т-клетки контролируют иммунные реакции, отсюда и их название. Цитотоксические Т-клетки, которые активируются различными цитокинами, связываются и убивают инфицированные клетки и раковые клетки.

Поскольку в организме есть миллионы Т- и В-клеток, многие из которых несут уникальные рецепторы, оно может реагировать практически на любой антиген.

Редакторы Encyclopaedia Britannica. Последней редакцией и обновлением этой статьи занимался Адам Августин, управляющий редактор справочного содержания.


Типы Т-клеток

Наивные Т-лимфоциты - это клетки, которые еще не столкнулись со своим специфическим антигеном. В периферических лимфоидных органах, наивные Т-лимфоциты могут взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками (APC), которые используют молекулы MHC для презентации антигена. Как только Т-лимфоциты распознают свои специфические антигены, они размножаются и дифференцируются в одну из нескольких субпопуляций эффекторных Т-лимфоцитов. Эффекторные Т-лимфоциты взаимодействуют с клетками-хозяевами (а не с патогеном) для выполнения своей иммунной функции.

Т-лимфоциты используют корецепторы для связывания с Молекулы MHC. Корецепторы могут быть CD4 или CD8. Белки CD помогают дифференцировать основные группы эффекторных Т-лимфоцитов. Наивные CD8 + Т-лимфоциты станут цитотоксическими Т-лимфоцитами. С другой стороны, CD4 + Т-лимфоциты станут Т-хелперными лимфоцитами, каждый из которых специализируется на выполнении определенных задач.

Цитотоксические Т-клетки

Цитотоксические Т-лимфоциты убивают свои клетки-мишени, прежде всего, высвобождая цитотоксические гранулы в клетку-мишень. Эти клетки распознают свой специфический антиген (например, фрагменты вирусов) только тогда, когда они представлены на MHC Класс I молекулы присутствуют на поверхности всех ядерных клеток.

Молекулы MHC класса I взаимодействуют с CD8 на цитотоксических Т-клетках. Цитотоксический Т-клеткам для активации требуется несколько сигналов от других клеток, таких как дендритные клетки и Т-хелперы.

Их основная функция - убивать инфицированные вирусом клетки, но они также убивают клетки с внутриклеточными бактериями или опухолевыми клетками.

Т-хелперные лимфоциты

Т-хелперные клетки (Th) обладают широким спектром эффекторных функций и могут дифференцироваться на множество различных подтипов, таких как Th1, Th2, Th17, TfH клетки и регуляторные Т-клетки.

Они активируются, когда они представлены пептидными антигенами на молекулах MHC Class II. Они выражены на поверхности APC. MHC Класс II молекулы взаимодействуют с CD4 на Т-хелперных клетках, что помогает идентифицировать этот тип клеток.

Функции CD4 + Т-клеток включают активацию других иммунных клеток, высвобождение цитокины, и помогая В-клеткам вырабатывать антитела. Они помогают формировать, активировать и регулировать адаптивный иммунный ответ.

Т-клетки памяти

Антиген-специфические Т-лимфоциты с долгоживущей памятью образуются после инфекции. Т-лимфоциты памяти важны, потому что они могут быстро пролиферировать в большое количество эффекторных Т-лимфоцитов при повторном воздействии антигена и имеют низкий порог активации.

Они обеспечивают иммунной системе память против ранее встреченных антигенов. Т-лимфоциты памяти могут быть CD4 + или CD8 +.

& # 91caption align = "aligncenter" & # 93 Рис. 2. Диаграмма, обобщающая активацию Т-клеток. & # 91 / caption & # 93

18.3: Т-лимфоциты - Биология

1 Фагоциты и лимфоциты - это клетки иммунной системы.

2 На схеме показано, как распознавать фагоциты и лимфоциты на предметных стеклах микроскопа и микрофотографиях крови.



3 Фагоциты образуются в костном мозге и производятся там на протяжении всей жизни. Есть два типа: нейтрофилы, которые циркулируют в крови и попадают в инфицированные ткани, и макрофаги, которые остаются внутри тканей. Оба они уничтожают бактерии и вирусы путем фагоцитоза.

4 Антигены - это «чужие» макромолекулы (чужие), которые стимулируют иммунную систему.

5 Лимфоциты также происходят из костного мозга. Есть два типа: В-лимфоциты (В-клетки) и Т-лимфоциты (Т-клетки). По мере созревания В-клетки и Т-клетки приобретают гликопротеиновые рецепторы, специфичные для каждой клетки. Каждая клетка делится, образуя небольшой клон клеток, который распространяется по всему телу в крови и лимфоидной ткани (например, лимфатических узлах и селезенке).

6 В-клеток созревают в костном мозге. Т-клетки созревают в вилочковой железе. Во время созревания многие Т-клетки разрушаются, поскольку они экспрессируют рецепторы, которые взаимодействуют с аутоантигенами. Если их оставить циркулировать в организме, они разрушат клетки и ткани. Неразрушенные Т-клетки распознают чужеродные антигены, например, те, которые находятся на поверхности патогенов.

7 Во время иммунного ответа те В- и Т-клетки, которые имеют рецепторы, специфичные к антигену,
активирован.

8 Когда B-клетки активируются, они образуют плазматические клетки, которые секретируют антитела.

9 Т-клетки не секретируют антитела, их поверхностные рецепторы похожи на антитела и идентифицируют
антигены. Они развиваются либо в Т-хелперы, либо в Т-киллеры (цитотоксические Т-клетки). Т-хелперные клетки
секретируют цитокины, которые контролируют иммунную систему, активируя В-клетки и Т-клетки-киллеры, которые убивают
инфицированные клетки-хозяева.

10 Во время иммунного ответа формируются клетки памяти, которые сохраняют способность быстро делиться и превращаться в активные В- или Т-клетки при втором воздействии того же антигена (иммунологическая память). Схема на следующей странице суммирует действия В-клеток и Т-клеток во время иммунного ответа.

11 Антитела представляют собой глобулярные гликопротеины. Все они имеют одну или несколько пар идентичных тяжелых полипептидов и идентичных легких полипептидов. Каждый тип антитела взаимодействует с одним антигеном через специфическую форму его вариабельной области. Каждая молекула простейшего антитела (IgG) может связываться с двумя молекулами антигена. Более крупные антитела (IgM и IgA) имеют более двух антигенсвязывающих сайтов.

12 Антитела агглютинируют бактерии, предотвращают заражение клеток вирусами, покрывают бактерии и вирусы, чтобы помочь
фагоцитоз, действуют с белками плазмы, чтобы уничтожить бактерии и нейтрализовать токсины.

13 Активный иммунитет - это выработка антител и активных Т-клеток во время первичного иммунного ответа на антиген, приобретенный естественным путем в результате инфекции или искусственно в результате вакцинации. Это дает постоянный иммунитет.

14 Пассивный иммунитет - это введение антител либо естественным путем через плаценту или с грудным молоком, либо искусственно путем инъекции. Это дает временный иммунитет.

15 Вакцинация создает искусственный активный иммунитет путем введения небольшого количества антигена путем
инъекция или внутрь. Это может быть целый живой организм, мертвый, безвредный вариант токсина (анатоксина) или препарат антигенов.

2 Какова функция плазматических клеток во время иммунного ответа?

А стать клетками памяти
B проглотить вторгшиеся бактерии
C убить клетки, инфицированные вирусами
D секретировать антитела


5 Новорожденные дети получают иммунитет от матери.
Почему этот иммунитет временный?

А ребенок не производит ячеек памяти
B вырабатывается недостаточно антител
C антитела действуют только на мать
D иммунитет не передается по наследству

6 Утверждения описывают молекулярную структуру.
1 нерастворимый волокнистый гликопротеин
2 имеет четвертичную структуру, удерживаемую дисульфидными связями
3 имеет два идентичных сайта связывания
4 состоит из двух длинных и двух коротких цепей

Какие утверждения описывают молекулу антитела?
А 1, 2, 3 и 4
B Только 1, 2 и 3
C Только 2, 3 и 4
D Только 3 и 4

7 Неприкосновенность личности может возникать в результате:
1 наличие клеток памяти после инфекции
2 наличие клеток памяти после инъекции мертвых бактерий
3 вводят антитела
4 получение антител с грудным молоком.

В каком ряду показаны примеры различных типов иммунитета?
























9 Утверждения о роли фагоцита.
1 бактерии в фагоцитарной вакуоли
2 гидролиз бактерий
3 фагоцит привлекается бактериями
4 бактерии, попавшие в фагоцит путем эндоцитоза
5 слияние лизосом с фагоцитарной вакуолью

Что из следующего показывает последовательность событий после присоединения антител к патогенной бактерии?
А 1 → 5 → 2 → 3 → 4
B 3 → 4 → 1 → 5 → 2
C 4 → 1 → 3 → 5 → 2
D 5 → 2 → 3 → 4 → 1

10 Утверждения описывают лимфоциты.
1 Каждый B-лимфоцит может продуцировать только один тип антител.
2 И В-лимфоциты, и Т-лимфоциты циркулируют в крови и лимфе.
3 Некоторые Т-лимфоциты стимулируют деление В-лимфоцитов.
4 В-лимфоциты могут развиваться в плазматические клетки и секретировать антитела.
5 Некоторые Т-лимфоциты убивают любые клетки организма, инфицированные патогенами.

Какие утверждения верны?
А 1, 2, 3, 4 и 5
B Только 1, 2, 3 и 4
C Только 2, 3 и 4
D Только 3, 4 и 5

Ответы на тест с множественным выбором

1 C
2 D
3 D
4 А

Экзаменационные вопросы

5 а я костный мозг [1]
ii митоз [1]
iii плазматическая ячейка [1]
iv антитело [1]

б я Антиген относится к любому веществу, которое стимулирует выработку антител. Антитела - это белки, продуцируемые плазматическими клетками / (активированными) B-лимфоцитами, каждое антитело специфично к антигену [3]
ii «я» относится к антигенам в организме человека (например, те из системы группы крови ABO, которые у него есть), все антигены, которые иммунная система не распознает как чужеродные [макс. 1]

«чужой» относится к антигенам, которых нет в организме человека (например, те из патогенов / системы ABO, которых у них нет), все антигены, которые иммунная система распознает как чужеродные [макс. 1]

c ячейка памяти
остается в кровообращении / лимфатической системе / теле
специфичен к антигену столбнячных бактерий
быстро реагирует на другую инфекцию (того же штамма) патогена
так как их много / это большой клон
во время (вторичного / последующего) иммунного ответа
дифференцироваться в плазматические клетки
дать большое количество молекул антител за короткий промежуток времени [макс. 3]


6 а фагоцит имеет дольчатое ядро
лизосомы
большее количество цитоплазмы [3]
Отклонять утверждение, что фагоцит больше, поскольку вопрос требует различий в структуре, а не в размере.

б презентация антигена (ов) макрофагами / другими APC
некоторые Т-лимфоциты имеют рецепторы, комплементарные антигену
они выбраны
делить на митоз
хелперные Т-клетки секретируют цитокины
для активации В-лимфоцитов
секретировать антитела
Т-киллеры ищут клетки, инфицированные паразитом / патогеном
уничтожить хозяйскую клетку (и патоген)
предотвратить размножение возбудителя [макс. 6]

c В-лимфоциты могут активироваться только присутствием антигена / патогена.
без участия макрофагов
В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки
секретируют антитела (Т-клетки не секретируют антитела) [макс. 2]



7 а i иммунитет достигается путем передачи антител из другого источника
отсутствие иммунного ответа в организме
антиген (ы) / патоген (ы),
не попали в тело [макс. 2]

ii естественный пассивный иммунитет: антитела проникают через плаценту
в грудном молоке / молозиве [макс. 1]

б я у ребенка пассивный иммунитет
антитела против антигенов кори (от матери) будут взаимодействовать с вирусами / антигенами кори в вакцине
так предотвратить иммунный ответ
поэтому ячейки памяти не будут сформированы [макс. 3]

ii трудности со сроком первой вакцинации
многие дети не вакцинируются в надлежащее время
корь очень заразна
программы вакцинации были сосредоточены на других инфекционных заболеваниях, которые имеют более тяжелые последствия, таких как оспа и полиомиелит [макс. 3]

c стадо / массовая вакцинация / иммунитет
предотвращено распространение среди населения
наблюдение за инфицированными людьми
очень легко идентифицировать инфицированных людей / нет бессимптомных носителей
отслеживание контактов для поиска людей, которые могли заразиться кольцевой вакцинацией / вакцинацией всех людей в окрестностях
предотвращение распространения от изолированных инфицированных людей
одной дозы вакцины было достаточно, чтобы дать пожизненный иммунитет / ревакцинации не требовались
вакцина содержала вирус & # 8216live & # 8217
вирус оспы был стабильным / не мутировал
нет антигенной вариации
та же вакцина использовалась для всей программы / не нуждалась в замене термостабильная / лиофилизированная, вакцина
подходит для жарких стран / изолированных районов / сельской местности
раздвоенный / стальной, игла простая вакцинация
не нужно было делать специалистам в области здравоохранения [макс. 6]


8 а транскрипция (ДНК)
перевод (РНК)
сборка аминокислот для получения четырех полипептидов
сборка полипептидов для образования молекулы антитела
упакован в тело Гольджи в пузырьки
экзоцитоз [макс. 4]

б я X = вариабельная область / антигенсвязывающий сайт Y = константная область [2]
ii дисульфид [1]

c вариабельная (ые) область (ы) являются антигенсвязывающими сайтами
вариабельные области, специфичные / комплементарные антигену
вариабельная область имеет разные аминокислотные последовательности для разных антигенов
20 различных аминокислот могут быть расположены в разных формах.
дисульфидные связи удерживают полипептиды вместе
шарнирная область обеспечивает гибкость в связывании с антигеном
константная область для связывания с рецепторами фагоцитов [макс. 4]


17.3 Адаптивный иммунитет

Для установления адаптивного или приобретенного иммунного ответа требуются дни или даже недели - намного дольше, чем врожденный ответ, однако адаптивный иммунитет более специфичен для вторгающегося патогена. Адаптивный иммунитет - это иммунитет, который возникает после воздействия антигена патогена или вакцинации. Антиген - это молекула, которая стимулирует реакцию иммунной системы. Эта часть иммунной системы активируется, когда врожденный иммунный ответ недостаточен для борьбы с инфекцией. Фактически, без информации от врожденной иммунной системы адаптивный ответ не может быть задействован. Существует два типа адаптивных ответов: клеточно-опосредованный иммунный ответ, который контролируется активированными Т-клетками, и гуморальный иммунный ответ, который контролируется активированными В-клетками и антителами. Активированные Т- и В-клетки, участки поверхностного связывания которых специфичны для молекул патогена, значительно увеличиваются в количестве и атакуют вторгшийся патоген. Их атака может убивать патогены напрямую, или они могут выделять антитела, которые усиливают фагоцитоз патогенов и препятствуют распространению инфекции. Адаптивный иммунитет также включает в себя память, чтобы дать хозяину долгосрочную защиту от повторного заражения тем же типом патогена при повторном контакте, эта память хозяина будет способствовать быстрому и мощному ответу.

В- и Т-клетки

Лимфоциты, которые представляют собой белые кровяные тельца, образуются с другими кровяными тельцами в красном костном мозге, обнаруженном во многих плоских костях, таких как кости плеча или таза. Двумя типами лимфоцитов адаптивного иммунного ответа являются В- и Т-клетки (рис. 17.12). Станет ли незрелый лимфоцит В-клеткой или Т-клеткой, зависит от того, где в организме он созревает. В-клетки остаются в костном мозге для созревания (отсюда и название «В» для «костного мозга»), в то время как Т-клетки мигрируют в тимус, где они созревают (отсюда и название «Т» для «тимуса»).

Созревание В- или Т-клетки включает в себя становление иммунокомпетентным, что означает, что она может распознавать путем связывания конкретную молекулу или антиген (обсуждается ниже). В процессе созревания В- и Т-клетки, которые слишком сильно связываются с собственными клетками организма, удаляются, чтобы минимизировать иммунный ответ против собственных тканей организма. Те клетки, которые слабо реагируют на собственные клетки организма, но имеют высокоспецифичные рецепторы на их клеточной поверхности, которые позволяют им распознавать чужеродную молекулу или антиген, остаются. Этот процесс происходит во время внутриутробного развития плода и продолжается в течение всей жизни. Специфичность этого рецептора определяется генетикой человека и присутствует до того, как чужеродная молекула попадает в организм или встречается. Таким образом, генетика, а не опыт, изначально дает огромное количество клеток, каждая из которых способна связываться с разными специфическими чужеродными молекулами. Как только они станут иммунокомпетентными, Т- и В-клетки будут мигрировать в селезенку и лимфатические узлы, где они будут оставаться до тех пор, пока они не будут вызваны во время инфекции. В-клетки участвуют в гуморальном иммунном ответе, который нацелен на патогены, находящиеся в крови и лимфе, а Т-клетки участвуют в клеточно-опосредованном иммунном ответе, нацеленном на инфицированные клетки.

Гуморальный иммунный ответ

Как уже упоминалось, антиген - это молекула, которая стимулирует реакцию иммунной системы. Не каждая молекула антигенна. В-клетки участвуют в химическом ответе на антигены, присутствующие в организме, вырабатывая специфические антитела, которые циркулируют по всему телу и связываются с антигеном всякий раз, когда он встречается. Это известно как гуморальный иммунный ответ. Как уже говорилось, во время созревания В-клеток образуется набор высокоспецифичных В-клеток, которые имеют множество молекул рецепторов антигена в своей мембране (рис. 17.13).

Каждая B-клетка имеет только один вид рецепторов антигена, что делает каждую B-клетку уникальной. После созревания В-клеток в костном мозге они мигрируют в лимфатические узлы или другие лимфатические органы. Когда В-клетка встречает антиген, который связывается с ее рецептором, молекула антигена попадает в клетку посредством эндоцитоза и снова появляется на поверхности клетки, связанной с молекулой МНС класса II. Когда этот процесс завершается, В-клетка становится сенсибилизированной. В большинстве случаев сенсибилизированная В-клетка должна затем столкнуться с определенным типом Т-клетки, называемым Т-хелпером, прежде чем она активируется. Хелперная Т-клетка должна быть уже активирована в результате встречи с антигеном (обсуждается ниже).

Хелперная Т-клетка связывается с комплексом антиген-МНС класса II и индуцируется высвобождением цитокинов, которые вызывают быстрое деление В-клетки, в результате чего образуются тысячи идентичных (клональных) клеток. Эти дочерние клетки становятся плазматическими клетками или В-клетками памяти. В этот момент В-клетки памяти остаются неактивными, пока еще одно более позднее столкновение с антигеном, вызванное повторным заражением теми же бактериями или вирусом, не приведет к их разделению на новую популяцию плазматических клеток. С другой стороны, плазматические клетки производят и секретируют большие количества, до 100 миллионов молекул в час, молекул антител. Антитело, также известное как иммуноглобулин (Ig), представляет собой белок, который продуцируется плазматическими клетками после стимуляции антигеном. Антитела - это агенты гуморального иммунитета. Антитела обнаруживаются в крови, в желудочных и слизистых секретах, а также в грудном молоке. Антитела в этих жидкостях организма могут связывать патогены и помечать их для разрушения фагоцитами, прежде чем они смогут заразить клетки.

Эти антитела циркулируют в кровотоке и лимфатической системе и связываются с антигеном всякий раз, когда он встречается. Связывание может бороться с инфекцией несколькими способами. Антитела могут связываться с вирусами или бактериями и препятствовать химическим взаимодействиям, необходимым для их инфицирования или связывания с другими клетками. Антитела могут создавать мосты между различными частицами, содержащими антигенные сайты, объединяя их все вместе и препятствуя их нормальному функционированию. Комплекс антиген-антитело стимулирует систему комплемента, описанную ранее, разрушая клетку, несущую антиген. Фагоцитарные клетки, такие как уже описанные, привлекаются комплексами антиген-антитело, и фагоцитоз усиливается, когда эти комплексы присутствуют. Наконец, антитела стимулируют воспаление, а их присутствие в слизи и на коже предотвращает атаку патогенов.

Антитела покрывают внеклеточные патогены и нейтрализуют их, блокируя ключевые участки патогена, которые повышают их инфекционность (например, рецепторы, которые «стыковывают» патогены с клетками-хозяевами) (рис. 17.14). Нейтрализация антител может предотвратить проникновение патогенов и инфицирование клеток-хозяев. Патогены, покрытые нейтрализованными антителами, затем могут быть отфильтрованы селезенкой и выведены с мочой или фекалиями.

Антитела также маркируют патогены для разрушения фагоцитарными клетками, такие как макрофаги или нейтрофилы, в процессе, называемом опсонизацией. В процессе, называемом фиксацией комплемента, некоторые антитела предоставляют место для связывания белков комплемента. Комбинация антител и комплемента способствует быстрому избавлению от патогенов.

Продукция антител плазматическими клетками в ответ на антиген называется активным иммунитетом и описывает активный ответ иммунной системы хозяина на инфекцию или вакцинацию. Существует также пассивный иммунный ответ, когда антитела поступают из внешнего источника, а не из собственных плазматических клеток человека, и вводятся в организм хозяина. Например, антитела, циркулирующие в организме беременной женщины, перемещаются через плаценту в развивающийся плод. Ребенок получает пользу от наличия этих антител в течение нескольких месяцев после рождения.Кроме того, возможен пассивный иммунный ответ путем введения человеку антител в виде противоядия против токсина укуса змеи или антител в сыворотке крови для борьбы с инфекцией гепатита. Это дает немедленную защиту, так как организму не требуется время, необходимое для того, чтобы выработать собственную реакцию.

Клеточно-опосредованный иммунитет

В отличие от В-клеток, Т-лимфоциты не могут распознавать патогены без посторонней помощи. Вместо этого дендритные клетки и макрофаги сначала поглощают и переваривают патогены, превращая их в сотни или тысячи антигенов. Затем антигенпрезентирующая клетка (APC) обнаруживает, поглощает и сообщает адаптивному иммунному ответу об инфекции. Когда патоген обнаружен, эти APC поглощают и разрушают его посредством фагоцитоза. Затем фрагменты антигена будут перенесены на поверхность APC, где они будут служить индикатором для других иммунных клеток. Дендритная клетка - это иммунная клетка, которая поглощает антигенные материалы в своем окружении и представляет их на своей поверхности. Дендритные клетки расположены в коже, слизистой оболочке носа, легких, желудка и кишечника. Эти позиции - идеальные места для встречи с патогенными микроорганизмами. Как только они активируются патогенами и созревают, чтобы стать APC, они мигрируют в селезенку или лимфатический узел. Макрофаги также функционируют как APC. После фагоцитоза макрофагом фагоцитарный пузырек сливается с внутриклеточной лизосомой. В полученной фаголизосоме компоненты разбиваются на фрагменты, которые затем загружаются на молекулы MHC класса II и транспортируются на поверхность клетки для презентации антигена (рис. 17.15). Хелперные Т-клетки не могут должным образом реагировать на антиген, если он не обработан и не встроен в молекулу MHC класса II. APC экспрессируют MHC класса II на своей поверхности, и в сочетании с чужеродным антигеном эти комплексы сигнализируют о захватчике.

Концепции в действии

Просмотрите этот видеоролик из Университета Рокфеллера, чтобы увидеть, как дендритные клетки действуют как часовые в иммунной системе организма.

Т-клетки выполняют множество функций. Некоторые реагируют на APC врожденной иммунной системы и косвенно вызывают иммунные ответы, высвобождая цитокины. Другие стимулируют В-клетки, чтобы запустить гуморальный ответ, как описано ранее. Другой тип Т-клеток обнаруживает сигналы APC и напрямую убивает инфицированные клетки, в то время как некоторые из них участвуют в подавлении несоответствующих иммунных реакций на безвредные или «собственные» антигены.

Существует два основных типа Т-лимфоцитов: хелперные Т-лимфоциты (Т-лимфоциты).ЧАС) и цитотоксических Т-лимфоцитов (ТC). ТЧАС лимфоциты опосредованно сообщают другим иммунным клеткам о потенциальных патогенах. ТЧАС лимфоциты распознают специфические антигены, представленные комплексами APC класса II MHC. Есть две популяции TЧАС клетки: ТЧАС1 и ТЧАС2. ТЧАС1 клетки секретируют цитокины для усиления активности макрофагов и других Т-клеток. ТЧАС2 клетки стимулируют наивные В-клетки секретировать антитела. Будь то TЧАС1 или TЧАС2 Развитие иммунного ответа зависит от конкретных типов цитокинов, секретируемых клетками врожденной иммунной системы, что, в свою очередь, зависит от природы вторгающегося патогена.

Цитотоксические Т-клетки (ТC) являются ключевым компонентом клеточно-опосредованной части адаптивной иммунной системы и атакуют и уничтожают инфицированные клетки. ТC клетки особенно важны для защиты от вирусных инфекций, поскольку вирусы размножаются внутри клеток, где они защищены от внеклеточного контакта с циркулирующими антителами. После активации TC создает большой клон клеток с одним специфическим набором рецепторов клеточной поверхности, как в случае с пролиферацией активированных В-клеток. Как и в случае с В-клетками, клон включает активные ТC ячейки и неактивная память TC клетки. Результирующий активный TC затем клетки идентифицируют инфицированные клетки-хозяева. Из-за времени, необходимого для создания популяции клональных Т- и В-клеток, происходит задержка адаптивного иммунного ответа по сравнению с врожденным иммунным ответом.

ТC клетки пытаются идентифицировать и уничтожить инфицированные клетки до того, как патоген сможет реплицироваться и ускользнуть, тем самым останавливая развитие внутриклеточных инфекций. ТC клетки также поддерживают лимфоциты NK для уничтожения ранних раковых образований. Цитокины, секретируемые TЧАС1 ответ, который стимулирует макрофаги, также стимулирует TC клетки и повышают их способность выявлять и уничтожать инфицированные клетки и опухоли. Краткое описание того, как активируются гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные ответы, показано на рисунке 17.16.

В плазматические клетки и ТC клетки в совокупности называются эффекторными клетками, потому что они участвуют в «воздействии» (вызывая) иммунный ответ, убивающий патогены и инфицированные клетки-хозяева.

Иммунологическая память

Адаптивная иммунная система имеет компонент памяти, который позволяет быстро и эффективно реагировать на повторное вторжение того же патогена. Во время адаптивного иммунного ответа на патоген, который ранее не встречался, известного как первичный иммунный ответ, плазматические клетки, секретирующие антитела, и дифференцированные Т-клетки увеличиваются, а затем с течением времени выходят на плато. По мере созревания В- и Т-клеток в эффекторные клетки подмножество наивных популяций дифференцируется в В- и Т-клетки памяти с одинаковой антигенной специфичностью (рис. 17.17). Клетка памяти представляет собой антиген-специфический В- или Т-лимфоцит, который не дифференцируется в эффекторную клетку во время первичного иммунного ответа, но может немедленно стать эффекторной клеткой при повторном воздействии того же патогена. Когда инфекция устраняется и патогенные раздражители утихают, эффекторы больше не нужны, и они подвергаются апоптозу. Напротив, клетки памяти сохраняются в кровообращении.

Визуальное соединение

Резус-антиген обнаруживается на резус-положительных эритроцитах. Резус-отрицательная женщина обычно без труда выносит резус-положительный плод до срока. Однако, если у нее второй резус-положительный плод, ее организм может запустить иммунную атаку, которая вызовет гемолитическую болезнь новорожденного. Как вы думаете, почему гемолитическая болезнь - это проблема только во время второй или последующих беременностей?

Если патоген больше не встречается в течение жизни человека, В- и Т-клетки памяти будут циркулировать в течение нескольких лет или даже нескольких десятилетий и постепенно отмирать, никогда не функционируя как эффекторные клетки. Однако, если хозяин повторно подвергается воздействию того же типа патогена, циркулирующие клетки памяти немедленно дифференцируются в плазматические клетки и TC ячеек без ввода от APC или TЧАС клетки. Это называется вторичным иммунным ответом. Одна из причин задержки адаптивного иммунного ответа заключается в том, что наивным В- и Т-клеткам с соответствующей антигенной специфичностью требуется время для идентификации, активации и пролиферации. При повторном заражении этот шаг пропускается, и в результате происходит более быстрое производство иммунной защиты. В-клетки памяти, которые дифференцируются в плазматические клетки, выделяют в десятки или сотни раз больше антител, чем секретировалось во время первичного ответа (рис. 17.18). Этот быстрый и резкий ответ антител может остановить инфекцию еще до того, как она установится, и человек может не осознавать, что подвергся воздействию.

Вакцинация основана на знании того, что воздействие неинфекционных антигенов, происходящих от известных патогенов, вызывает умеренный первичный иммунный ответ. Иммунный ответ на вакцинацию может не восприниматься хозяином как болезнь, но все же обеспечивает иммунную память. При воздействии соответствующего патогена, которому человек был вакцинирован, реакция аналогична вторичному воздействию. Поскольку каждая реинфекция генерирует больше клеток памяти и повышает устойчивость к патогену, некоторые курсы вакцинации включают одну или несколько бустерных вакцинаций для имитации повторяющихся воздействий.

Лимфатическая система

Лимфа - это водянистая жидкость, которая омывает ткани и органы и содержит защитные лейкоциты, но не содержит эритроцитов. Лимфа движется по телу через лимфатическую систему, которая состоит из сосудов, лимфатических протоков, лимфатических узлов и органов, таких как миндалины, аденоиды, тимус и селезенка.

Хотя иммунная система характеризуется циркулирующими клетками по всему телу, регуляция, созревание и взаимодействие иммунных факторов происходят в определенных местах. Кровь циркулирует по организму иммунных клеток, белков и других факторов. Примерно 0,1 процента всех клеток крови составляют лейкоциты, в том числе моноциты (предшественники макрофагов) и лимфоциты. Большинство клеток крови - это эритроциты. Клетки иммунной системы могут перемещаться между отдельными лимфатической и кровеносной системами кровообращения, которые разделены интерстициальным пространством, посредством процесса, называемого экстравазацией (прохождение через окружающие ткани).

Напомним, что клетки иммунной системы происходят из стволовых клеток костного мозга. Созревание В-клеток происходит в костном мозге, тогда как клетки-предшественники мигрируют из костного мозга, развиваются и созревают в наивные Т-клетки в органе, называемом тимусом.

По мере созревания Т- и В-лимфоциты циркулируют по разным направлениям. В лимфатических узлах, разбросанных по всему телу, находятся большие популяции Т- и В-клеток, дендритных клеток и макрофагов (рис. 17.19). Лимфа собирает антигены по мере оттока из тканей. Затем эти антигены фильтруются через лимфатические узлы, прежде чем лимфа возвращается в кровоток. APC в лимфатических узлах захватывают и обрабатывают антигены и информируют близлежащие лимфоциты о потенциальных патогенах.

В селезенке находятся В- и Т-клетки, макрофаги, дендритные клетки и NK-клетки (рис. 17.20). Селезенка - это место, где APC, которые захватили инородные частицы в крови, могут связываться с лимфоцитами. Антитела синтезируются и секретируются активированными плазматическими клетками в селезенке, а селезенка фильтрует инородные вещества и патогенные микроорганизмы в комплексе с антителами из крови. Функционально селезенка относится к крови так же, как лимфатические узлы к лимфе.

Иммунная система слизистой оболочки

Врожденный и адаптивный иммунные ответы составляют системную иммунную систему (влияющую на все тело), ​​которая отличается от иммунной системы слизистых оболочек. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT) является важным компонентом функциональной иммунной системы, поскольку поверхности слизистой оболочки, такие как носовые ходы, являются первыми тканями, на которых оседают вдыхаемые или проглоченные патогены. Ткань слизистой оболочки включает рот, глотку и пищевод, а также желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и мочеполовые пути.

Иммунитет слизистой оболочки формируется с помощью MALT, который функционирует независимо от системной иммунной системы и имеет свои собственные врожденные и адаптивные компоненты. MALT - это совокупность лимфатической ткани, которая сочетается с эпителиальной тканью, выстилающей слизистую оболочку по всему телу. Эта ткань действует как иммунный барьер и является ответной реакцией в областях тела, находящихся в прямом контакте с внешней средой. Системная иммунная система и иммунная система слизистых оболочек используют одни и те же типы клеток. Посторонние частицы, которые попадают в MALT, захватываются абсорбирующими эпителиальными клетками и доставляются к APC, расположенным непосредственно под тканью слизистой оболочки. APC иммунной системы слизистой оболочки - это в первую очередь дендритные клетки, а B-клетки и макрофаги играют второстепенную роль. Обработанные антигены, отображаемые на APC, обнаруживаются Т-клетками в MALT и в миндалинах, аденоидах, аппендиксе или мезентериальных лимфатических узлах кишечника. Затем активированные Т-клетки мигрируют через лимфатическую систему в кровеносную систему к участкам инфекции слизистой оболочки.

Иммунная толерантность

Иммунную систему необходимо регулировать, чтобы предотвратить бесполезные, ненужные реакции на безвредные вещества и, что более важно, чтобы она не нападала на «себя». Приобретенная способность предотвращать ненужный или вредный иммунный ответ на обнаруженное чужеродное вещество, которое, как известно, не вызывает заболевания, или аутоантигены, описывается как иммунная толерантность. Первичный механизм развития иммунной толерантности к аутоантигенам происходит во время отбора слабо самосвязывающихся клеток во время созревания Т- и В-лимфоцитов. Существуют популяции Т-клеток, которые подавляют иммунный ответ на аутоантигены и подавляют иммунный ответ после исчезновения инфекции, чтобы минимизировать повреждение клеток-хозяев, вызванное воспалением и лизисом клеток. Иммунная толерантность особенно хорошо развита в слизистой оболочке верхних отделов пищеварительной системы из-за огромного количества чужеродных веществ (таких как пищевые белки), с которыми встречаются АПК полости рта, глотки и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Иммунная толерантность вызывается специализированными APC в печени, лимфатических узлах, тонком кишечнике и легких, которые представляют безвредные антигены разнообразной популяции регуляторных T (Tрег) клетки, специализированные лимфоциты, подавляющие местное воспаление и подавляющие секрецию стимулирующих иммунных факторов. Комбинированный результат Tрег клетки должны предотвратить иммунологическую активацию и воспаление в нежелательных тканевых компартментах и ​​позволить иммунной системе вместо этого сосредоточиться на патогенах.


Иммунологическая память обусловлена ​​как расширением клонов, так и дифференцировкой лимфоцитов

Адаптивная иммунная система, как и нервная система, может помнить предыдущий опыт. Вот почему у нас вырабатывается пожизненный иммунитет ко многим распространенным инфекционным заболеваниям после первого контакта с патогеном, и именно поэтому вакцинация работает. То же явление можно продемонстрировать на экспериментальных животных. Если животное однократно иммунизировать антигеном А, иммунный ответ (либо антителом, либо клеточно-опосредованный) появляется через несколько дней, быстро и экспоненциально возрастает, а затем, более постепенно, снижается. Это характерное течение первичного иммунного ответа, возникающего при первом контакте животного с антигеном. Если по прошествии нескольких недель, месяцев или даже лет животному повторно вводят антиген А, он обычно вызывает вторичный иммунный ответ, который сильно отличается от первичного ответа: период задержки короче, а ответ больше. . Эти различия указывают на то, что животное «запомнило» свое первое воздействие антигена A. Если животному вводят другой антиген (например, антиген B) вместо второй инъекции антигена A, реакция типична для первичной , а не вторичный иммунный ответ. Следовательно, вторичный ответ должен отражать антиген-специфическую иммунологическую память для антигена A (рис. 24-10).

Рисунок 24-10

Первичные и вторичные ответы антител. Вторичный ответ, вызванный вторым воздействием антигена A, быстрее и сильнее, чем первичный ответ, и специфичен для A, что указывает на то, что адаптивная иммунная система специально запомнила встречу (больше).

Теория клонального отбора обеспечивает полезную концептуальную основу для понимания клеточной основы иммунологической памяти. У взрослого животного периферические лимфоидные органы содержат смесь клеток по крайней мере трех стадий созревания: na & # x000efve клетки, эффекторные клетки а также ячейки памяти. Когда na & # x000efve ячеек сталкиваются с антигеном впервые, некоторые из них стимулируются к пролиферации и дифференцировке в эффекторные клетки, которые активно участвуют в выработке ответа (эффекторные B-клетки секретируют антитела, в то время как эффекторные T-клетки убивают инфицированные клетки или помогают другим клеткам бороться с инфекцией) . Вместо того, чтобы становиться эффекторными клетками, некоторые естественные клетки стимулируются к размножению и дифференцировке в ячейки памяти& # x02014 клетки, которые сами не участвуют в ответе, но легче и быстрее превращаются в эффекторные клетки при более позднем контакте с тем же антигеном. Клетки памяти, такие как na & # x000efve клетки, дают начало эффекторным клеткам или большему количеству клеток памяти (рис. 24-11).

Рисунок 24-11

Модель клеточной основы иммунологической памяти. Когда NA-лимфоциты стимулируются их специфическим антигеном, они размножаются и дифференцируются. Большинство из них становятся эффекторными клетками, которые функционируют, а затем умирают, в то время как другие становятся долгоживущими (подробнее).

Таким образом, иммунологическая память генерируется во время первичного ответа отчасти потому, что пролиферация антиген-стимулированных na & # x000efve-клеток создает множество клеток памяти & # x02014a процесс, известный как клональная экспансияИ отчасти потому, что клетки памяти способны реагировать на один и тот же антиген более чувствительно и быстро, чем клетки NA. И, в отличие от большинства эффекторных клеток, которые умирают в течение нескольких дней или недель, клетки памяти могут жить всю жизнь животного, тем самым обеспечивая пожизненную иммунологическую память.


Т-клеточные рецепторы αβ и γδ: похожие, но разные

Анна Морат и Вольфганг А. Шамель, Шенцлестрассе 18, 79104 Фрайбург, Германия.

Центры исследования сигналов BIOSS и CIBSS, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Институт биологии III, биологический факультет, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Центр хронического иммунодефицита (CCI), Медицинский центр Фрайбурга и медицинский факультет, Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия

Анна Морат и Вольфганг А. Шамель, Шенцлестрассе 18, 79104 Фрайбург, Германия.

Центры исследования сигналов BIOSS и CIBSS, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Институт биологии III, биологический факультет, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Spemann Graduate School of Biology and Medicine (SGBM), Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Анна Морат и Вольфганг А. Шамель, Шенцлестрассе 18, 79104 Фрайбург, Германия.

Центры исследования сигналов BIOSS и CIBSS, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Институт биологии III, биологический факультет, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия

Центр хронического иммунодефицита (CCI), Медицинский центр Фрайбурга и медицинский факультет, Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия

Анна Морат и Вольфганг А. Шамель, Шенцлестрассе 18, 79104 Фрайбург, Германия.

Абстрактный

Существует 2 популяции Т-лимфоцитов, αβ T и γδ Т-клетки, которые можно различить по экспрессии либо αβ TCR, либо γδ TCR, соответственно. Спаривание связывающего Ag гетеродимера, который состоит из TCR-α / TCR-β (TCRαβ) или TCR-γ / TCR-δ (TCRγδ), с белками комплекса CD3 образует полный αβ или γδ TCR. Несмотря на некоторое сходство в структуре TCRαβ и TCRγδ и общих субъединицах комплекса CD3, эти 2 рецептора различаются по важным аспектам. К ним относятся геометрия сборки комплекса, паттерн гликозилирования, организация плазматической мембраны, а также доступность сигнальных мотивов во внутриклеточных хвостах CD3. Эти различия отражаются в различных требованиях и результатах передачи сигналов, индуцированной лигандом. Было показано, что экспонирование богатой пролином последовательности (PRS) в CD3ε происходит со всеми активирующими лигандами αβ TCR и требуется для индукции передачи сигнала αβ TCR. В отличие от этого, воздействие CD3ε PRS не было вызвано связыванием этих лигандов с γδ TCR, которые были изучены.Кроме того, передача сигналов γδ TCR происходит независимо от воздействия CD3ε PRS. Интересно, что это может быть усилено индуцированным анти-CD3ε Ab принудительным воздействием CD3ε PRS. В этом обзоре сравниваются эти два похожих, но разных иммунных рецептора.


Смотреть видео: Цитотоксические T-лимфоциты (December 2022).