Информация

Что такое белок семейства-мишени секреции?

Что такое белок семейства-мишени секреции?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Я наткнулся на эту ссылку: https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?btw:BF38_3398 Что это за белок, секретируемый эффекторный белок или что-то еще?

В чем разница между белком секреции типа VII (https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?sams:NI36_12950) и эффектором секреции типа VII (https://www.genome.jp/dbget-bin/ www_bget? bmyo: BG05_3891)?


Часто секретируемые вещества действуют как короткие или дальние сигналы для другого типа клеток или тканей. Например, нейроны секретируют нейротрансмиттеры, чтобы послать сообщение соседним нейронам, тогда как гипофиз секретирует несколько типов гормонов, которые проходят через кровоток и действуют по всему телу. Эти типы сигналов на большие расстояния могут иметь различные функции, в том числе в отношении репродуктивных органов, функции почек и обмена веществ.

В других случаях секретируемые вещества играют решающую функциональную роль в типе органа или ткани. В желудке, например, желудочные железы содержат три разных типа клеток, которые секретируют компоненты желудочной кислоты. Слизистые клетки выделяют смазывающую слизь, париетальные клетки выделяют соляную кислоту, а главные клетки выделяют предшественник фермента, переваривающего белок, пепсин. Все они работают вместе, чтобы расщепить пищу в желудке.


Абстрактный

См. Также: Оригинальная статья Dankers et al.

Цитокины - это белковые медиаторы, регулирующие межклеточную коммуникацию. Они управляют иммунным ответом и играют ключевую роль при многих заболеваниях, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Поэтому понимание механизмов их экспрессии и секреции важно и является условием для определения терапевтических стратегий, блокирующих высвобождение патогенных цитокинов. Большинство цитокинов несут N-концевой сигнальный пептид и секретируются обычным путем через эндоплазматический ретикулум (ER) -Гольджи. Однако ряд важных медиаторов воспаления, включая семейство цитокинов интерлейкина (ИЛ) -1, не экспрессируют сигнальный пептид и высвобождаются альтернативными путями, которые в совокупности называются нетрадиционной секрецией белка (UPS). Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) - один из старейших обнаруженных цитокинов. Это ключевой вышестоящий регулятор врожденного иммунитета и важный защитный белок хозяина, тогда как нерегулируемый MIF является основным медиатором острых и хронических воспалительных состояний, атеросклероза, ревматоидного артрита и системной красной волчанки (СКВ). 1-3 MIF является «атипичным» цитокином, это понятие относится не только к его высокой эволюционной консервативности в разных царствах, но также к молекулярным характеристикам, таким как N-концевой карман таутомеразы, его хемокиноподобному поведению и вовлечению хемокиновых рецепторов CXC, отсутствие сигнального пептида и обильной цитозольной экспрессии, а также предполагаемых дополнительных внутриклеточных функций. 4 Фактически, ранее предполагалось, что MIF высвобождается нетрадиционными путями секреции белка, 5 но окончательные доказательства отсутствуют, а точные механизмы остаются не совсем понятными. Это исследование Данкерса и другие. добавляет важный новый аспект к его механизму секреции, связывая высвобождение MIF с процессами некроптоза и нуклеотидсвязывающим доменом, пириновым доменом семейства лейцин-богатых повторов (NLR), содержащим 3 (NLRP3) инфламмасомозависимый пироптоз. 6 Эти данные способствуют тому, чтобы MIF стал членом «белкового клуба UPS с нетрадиционной секрецией белка».

MIF был открыт как цитокин Т-клеток и макрофагов, но теперь ясно, что он широко экспрессируется в большинстве типов клеток. Обильные цитозольные запасы MIF и исходные (непатологические) уровни циркулирующего MIF в диапазоне 1–10 нг / мл считаются частью его атипичного цитокинового профиля. При воспалительных условиях уровни циркулирующего MIF быстро и резко увеличиваются, достигая уровней до 500-1500 нг / мл. Фактические локальные уровни высвобожденного белка MIF в тканях при болезнях плохо определены, но in vitro Исследования на основе клеточных культур предполагают аналогичную скорость повышения, в несколько раз от 10 до 100 раз. Хотя исследования секреции MIF в основном проводились на иммунных клетках, стало ясно, что секреция также может происходить в ответ на различные стимулы от эндотелиальных клеток и тромбоцитов, паренхимных клеток, таких как кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудов и фибробласты, а также опухоли. клетки. То, что механизм (ы), лежащий в основе позитивной регуляции высвобождения MIF, является нетрадиционным и независимым от эндоплазматического ретикулума / Гольджи, первоначально предполагалось отсутствием сигнального пептида в последовательности MIF и было экспериментально продемонстрировано исследованиями с использованием ингибиторов классического пути ER / Golgi. 7, 8 Исследования взаимодействия белков и применение фармакологических ингибиторов вовлекли ABC-транспортер ABCA1, сигнальную субъединицу JAB1 / CSN5 и цитозольный, ассоциированный с Гольджи белок p115 в нетрадиционный путь секреции белка MIF. 9 Предполагается, что JAB1 / CSN5 обладает функцией секвестрации, а p115 способствует секреции MIF, но остается неясным, участвуют ли эти белки прямо или косвенно, и фактический механизм, опосредующий высвобождение или транспорт MIF из внутриклеточного компартмента во внеклеточную среду. пространство осталось неопределенным. 4 Изучение иммортализованных макрофагов, полученных из костного мозга мыши (BMDM) и человеческих моноцитоподобных клеток THP-1, Dankers и другие. теперь предлагают доказательства того, что высвобождение MIF из моноцитов / макрофагов может быть опосредовано некрозом, некроптозом и пироптозом. 6

Некроз был вызван перекисью водорода, этанолом или ультрафиолетовым светом и приводил к увеличению внеклеточного MIF в 3–100 раз в течение 6 часов лечения. Вызванное некрозом высвобождение MIF было показано ранее для кардиомиоцитов и нейтрофилов 10, 11 и фактически ожидается для атипичного цитокина, такого как MIF, который экспрессируется полуклеточно и хранится внутри клетки в относительно высоких концентрациях. Фактически, характер высвобождения после некротической стимуляции макрофагов отражал характер высвобождения лактатдегидрогеназы (ЛДГ) как представителя внутриклеточного домашнего белка. 6

Некроптоз - это запрограммированная форма некроза, также рассматриваемая как регулируемая гибель воспалительных клеток. В отличие от некроза, проницаемость клеточной мембраны во время некроптоза жестко регулируется и опосредуется каспазно-независимой взаимодействующей с рецептором киназой-1 (RIPK1) / RIPK3 / рипоптосомой / псевдокиназой, подобной домену смешанного происхождения, опосредованным образованием пор. Dankers и другие. обрабатывали свои макрофаги, полученные из костного мозга, и моноциты THP-1 липополисахаридом (LPS) / ингибитором панкаспазы Z-VAD и ингибитором / ингибитором TNF апоптоза (IAP) белков семейства BV-6 / Z-VAD, соответственно, для индукции некроптоз. Они наблюдали быстрое массовое высвобождение MIF, которое специфически зависело от некроптотического сигнального аппарата, что подтверждено экспериментами с использованием ингибитора RIPK1 некростатина-1. Это первое сообщение о причинной связи высвобождения MIF из иммунных клеток с некроптозом (рис. 1). Интересно, что связь между MIF и некроптозом предполагалась ранее. Ранее мы показали, что передача сигналов MIF увеличивает некроптоз в сердечных фибробластах, но защищает от некроптоза эпителиальных клеток канальцев при остром повреждении почек. 12, 13 Барнс и другие. участвовал в некроптозе в индуцированном этанолом взаимодействии с рецептором киназы-3 RIPK3-зависимом высвобождении MIF из клеток печени. 14 В связи с этими исследованиями текущая работа Dankers и другие. может указывать на интригующую более широкую роль MIF в процессах некроптозной гибели клеток. Высвобождение MIF быстро ускоряется некроптозом, в то время как внеклеточный MIF, в свою очередь, контролирует этот запрограммированный процесс воспалительной гибели клеток.

Пироптоз - это еще одна форма запрограммированной гибели некротических клеток, которая имеет сходство с некроптозом, но ограничивается иммунными клетками и имеет гораздо более высокий воспалительный потенциал. Ключевыми механистическими различиями являются (i) инициация инфламмасомой NLRP3 («пироптосома») внутриклеточными сигналами опасности вместо внеклеточного триггера (ii) участие каспаз (каспаза-1/4/5 у человека и каспаза-11 в мышей), которые приводят к процессингу и активации цитокинов семейства IL-1, и (iii) протеолитической генерации гасдермина D (GSDMD), который является порообразующим белком в пироптотических процессах, в отличие от псевдокиназ, подобных домену киназы смешанного происхождения MLKL. при некроптозе. 15 Данкеров и другие. запускали NLRP3-опосредованный пироптоз в своих моделях макрофагальных клеток за счет комбинации примирования LPS и ионофора калия и активатора NLRP3 нигерицина. Они наблюдали заметное высвобождение MIF в этих условиях и подтвердили специфичность к пироптозу NLRP3-специфическим ингибитором MCC950, который аннулировал высвобождение MIF. В то время как MIF ранее был связан с воспалением, связанным с NLRP3 (рис. 1), текущая статья Dankers и другие. в Иммунология и клеточная биология - первое сообщение, устанавливающее механистическую причинно-следственную связь между активностью инфламмасомы NLRP3 и секрецией MIF. Те же авторы ранее обнаружили, что MIF действует как вышестоящий активатор NLRP3, усиливая секрецию IL-1β. 16 Неожиданно это было напрямую опосредовано внутриклеточным MIF, который необходим для взаимодействия между NLRP3 и промежуточным белком филаментов виментином. Канг и другие. раскрыли альтернативный механизм вышестоящего контроля NLRP3 с помощью MIF в моноцитах человека в контексте аутоиммунитета при волчанке. Они показали, что иммунный комплекс с малыми нуклеотидами и рибонуклеотидами U1 является специфическим триггером секреции MIF, которая впоследствии активирует NLRP3, каспазу-1 и нижестоящий IL-1β зависимым от CD74 образом. 17 Этот вышестоящий механизм контроля NLRP3, таким образом, является функцией аутокринного внеклеточного MIF (Рисунок 1). Кроме того, потенциальная связь между MIF и инфламмасомой стала очевидной в ходе предыдущего масс-спектрометрического скрининга секретома iTRAQ, в котором MIF был одним из белков высшего ранга, секретируемых с каспазой-1. Хотя не проводилось последующего биохимического исследования, чтобы подтвердить, что MIF взаимодействует с каспазой-1 и / или что секреция MIF причинно зависит от каспазы-1, исследование показало, что инфламмасома NLRP3 участвует в секреции MIF 18 (Рисунок 1). Вместе с текущими работами Dankers и другие., эти исследования устанавливают MIF как вышестоящий регулятор активности NLRP3 и новую мишень для NLRP3-зависимого механизма секреции пироптозных цитокинов.

Это приводит к интригующему вопросу, который ни Dankers и другие. ни одно из других исследований еще не рассматривало: как механически внутриклеточный белок MIF, который высвобождается во время некроптоза или пироптоза (или через другие предложенные пути, рис. 1), пересекает барьер плазматической мембраны и достигает внеклеточного компартмента? Пора, способствующая проникновению через мембрану, которая обеспечивает высвобождение внутриклеточных выраженных связанных с опасностями молекулярных паттернов (DAMP, также называемых алармисом) во время некроптоза, называется MLKL. Высвобождение IL-1β, других цитокинов IL-1 и DAMP из воспаленных макрофагов при пироптозной активации клеток опосредуется через поры мембраны, образованные GSDMD. Согласно недавней концепции, «маленькие» поры GSDMD могут действовать как каналы, которые способствуют высвобождению IL-1β и других небольших безлидерных цитокинов из жизнеспособных клеток с неповрежденными плазматическими мембранами, тогда как «более крупные» поры GSDMD могут быть связаны с литическими формами высвобождение клеточного содержимого на более поздних стадиях гиперактивации клеток. 19, 20 Пористая молекула, обеспечивающая высвобождение MIF в активированных моноцитах / макрофагах, еще не открыта. Рисунок 1 (средняя панель) суммирует механистические варианты. Как данкерс и другие. обнаружили, что высвобождение MIF зависит от NLRP3, поры GSDMD, вероятно, формируются одновременно с высвобождением MIF, и будущие исследования должны будут определить, может ли GSDMD функционировать как поры, транспортирующие MIF. Альтернативно, ранее задействованный переносчик ABCA1 или неизвестный канал / пора могут служить порой, высвобождающей MIF. Предыдущие исследования фармакологических ингибиторов также выявили механизм экспорта везикул, детали которого остались неясными. 5 Более того, некоторые эксперименты, проведенные Данкерсом и другие. предполагают, что высвобождение MIF может значительно увеличиваться на более поздних, «литических» стадиях пироптоза и / или некроптоза. На этой стадии мембранная транслокация MIF может осуществляться более крупными порами GSDMD или, в конечном итоге, обострять целостность мембраны и гибель клеток (Рис. 1, нижняя панель).

Исследование Данкерса и другие. затрагивает дополнительные аспекты биологии секреции MIF. Продолжая свою предыдущую работу, показывающую, что потеря аутофагии дополнительно увеличивает LPS-стимулированную секрецию MIF, 21 они здесь подтверждают на своей модели BMDM, что ингибирование аутофагии способствует высвобождению MIF, аналогичному таковому для IL-1β. Таким образом, ингибирование аутофагии может способствовать высвобождению MIF во время пироптоза, но оно также может быть одним из механизмов, важных для конститутивной секреции MIF в гомеостатических условиях. Однако фактическая пора или канал, который обеспечивает секрецию MIF на исходном уровне, остается неизвестным (рис. 1, верхняя панель). В качестве альтернативы, везикулярный механизм или опосредованный экзосомами экспорт MIF, как предполагалось ранее, может быть ответственным за высвобождение MIF в таких условиях, которые будут соответствовать скоординированным процессам секреции / обратного захвата, обеспечивающим гомеостатический внеклеточный пул MIF, и характеристикам, подобным факторам роста. МИФ, что Данкерс и другие. тоже порассуждать.

Таким образом, текущее исследование заполняет пробел в нашем понимании механизмов высвобождения белков MIF на различных стадиях воспаления. Что наиболее важно, он добавляет некроптоз и пироптоз к списку соответствующих путей, опосредующих высвобождение MIF из макрофагов, предлагает начальные механистические объяснения и предлагает ступенчатую последовательность активации клеток от гомеостаза до выраженного воспаления и связанного с повреждением клеточного стресса (Рисунок 1). Некоторые интересные механистические вопросы еще предстоит прояснить в будущем. Например: (i) какова роль p115 9 в этих процессах выпуска? (ii) какова молекулярная идентичность поры? и (iii) каков относительный вклад различных механизмов в раннюю стадию низкоуровневой воспалительной стимуляции. против повышенное воспаление против чрезмерная гиперстимуляция, связанная с повреждением клеток? Ответы также помогут ответить на открытые вопросы, касающиеся секреции MIF, вызванной LPS, полностью жизнеспособными макрофагами, такими как RAW264.7, или макрофагами перитонеального экссудата. против BMDM или человеческие моноциты, 6, 22 механизмы высвобождения MIF в других неиммунных типах клеток или интригующее наблюдение из профилей секреции одиночных клеток, предполагающее существование зависимых от стимула клеток, компетентных к секреции MIF. 23 Независимо от этих открытых механистических аспектов, полученные нами знания о механизме секреции MIF поддерживают идею о том, что MIF является ключевым вышестоящим медиатором воспаления моноцитов / макрофагов.


Система стресса

Система стресса состоит из локуса caeruleus / норадреналина вегетативной нервной системы и гипоталамической & # x02013-гипофизарной & # x02013-адреналовой (HPA) оси. Эти два компонента взаимодействуют друг с другом, а также с другими подсистемами мозга, такими как мезокортикальная и мезолимбическая дофаминергическая система, которая участвует в вознаграждении и мотивации, центральном ядре миндалины, которые порождают страх и / или гнев, и дугообразное ядро ​​гипоталамуса, участвующее в управлении стрессовой системой (1 & # x020134). На активность стрессовой системы влияют несколько нейрохимических модуляторов (например, серотонин, ацетилхолин, & # x003B3-аминомасляная кислота, глутамат и эндогенные каннабиноиды, а также бензодиазепины) (1 & # x020134). Когда гомеостаз находится под угрозой или воспринимается человеком как находящийся под угрозой со стороны факторов стресса, локус caeruleus / норэпинефрин / вегетативная нервная система выделяют норадреналин в головном мозге и системном кровообращении, в то время как адреналин секретируется мозговым веществом надпочечников. С другой стороны, ось HPA связана с производством и секрецией глюкокортикоидов посредством зона фасцикулата коры надпочечников (1 & # x020134). Глюкокортикоиды играют фундаментальную роль в поддержании базального и связанного со стрессом гомеостаза, регулируя многие физиологические функции посредством геномных действий, опосредованных их родственным внутриклеточным рецептором, глюкокортикоидным рецептором (GR), последний принадлежит к семейству стероидных рецепторов суперсемейства ядерных рецепторов факторы транскрипции (4 & # x020138).

Рецептор глюкокортикоидов человека (hGR) кодируется NR3C1 ген, который расположен в длинном плече хромосомы 5 и состоит из 10 экзонов. Альтернативный сплайсинг экзона 9 генерирует две основные изоформы белка рецептора, hGR & # x003B1 и hGR & # x003B2. Экспрессируемый во всех тканях, кроме супрахиазматического ядра (SCN) гипоталамуса, hGR & # x003B1 активируется после связывания природных или синтетических глюкокортикоидов с его лиганд-связывающим доменом и связывается с регуляторными областями генов, реагирующих на глюкокортикоиды, посредством связывания с ДНК. домен и / или взаимодействует с другими факторами транскрипции, изменяя их транскрипционную активность (см. ниже) (6 & # x0201310). С другой стороны, изоформа hGR & # x003B2 - загадка эндокринной физиологии. Исключительно локализованный в ядре определенных типов клеток, таких как эндотелиальные клетки, hGR & # x003B2 действует как доминантно-отрицательный ингибитор транскрипционной активности, индуцированной hGR & # x003B1, посредством четко очерченных молекулярных механизмов (11 & # x0201313). Интересно, что эта изоформа рецептора может влиять на скорость транскрипции нескольких генов независимо от hGR & # x003B1 (14, 15). Недавние исследования показали, что hGR & # x003B2 может участвовать в передаче сигналов инсулина и участвовать в глюконеогенезе и воспалении в печени мышей (16, 17). Новые данные свидетельствуют о ключевой роли изоформы GR & # x003B2 в молекулярных каскадах образования глиомы и миграции клеток рака мочевого пузыря (18 & # x0201320). Помимо альтернативного сплайсинга экзона 9, Лу и Сидловски показали, что инициация трансляции мРНК hGR & # x003B1 может происходить через восемь различных сайтов, дающих начало изоформ рецептора с вариабельными N-концевыми доменами: hGR & # x003B1-A (классический GR & # x003B1), hGR & # x003B1-B, hGR & # x003B1-C1, hGR & # x003B1-C2, hGR & # x003B1-C3, hGR & # x003B1-D1, hGR & # x003B1-D2 и hGR & # x003B1-D3. с точки зрения внутриклеточной локализации и транскрипционной активности (10, 21). Мы предполагаем аналогичную обработку перевода изоформы GR & # x003B2.

На клеточном уровне путь передачи сигналов глюкокортикоидов инициируется лиганд-индуцированной активацией преимущественно цитоплазматического hGR & # x003B1, который диссоциирует от белков теплового шока-шаперона и иммунофиллинов и перемещается в ядро, где он связывается, как гомо- или гетеродимер, к специфическим последовательностям ДНК, элементам ответа на глюкокортикоиды, в регуляторных областях генов-мишеней, тем самым влияя на их транскрипцию положительным или отрицательным образом (4, 6 & # x020138, 10). Помимо прямого связывания hGR & # x003B1 с генами, чувствительными к глюкокортикоидам, глюкокортикоиды могут влиять на транскрипцию нескольких других генов независимо от связывания ДНК. Действительно, активированная изоформа hGR & # x003B1 может взаимодействовать, возможно, как мономер, с другими факторами транскрипции, такими как ядерный фактор - & # x003BAB, активаторный белок-1 и сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции, подавляя или индуцируя их транскрипционная активность (4, 6 & # x020138, 10). В дополнение к хорошо описанному геномному действию глюкокортикоиды могут вызывать некоторые клеточные эффекты за очень короткий промежуток времени. Эти эффекты называются «негеномными глюкокортикоидными действиями» и, вероятно, опосредуются мембраносвязанными GR, которые могут запускать активацию сигнальных путей киназ (22 & # x0201324).


& ltp> В этом разделе приведены ссылки на белки, которые похожи на белковые последовательности, описанные в этой записи, на разных уровнях пороговых значений идентичности последовательностей (100%, 90% и 50%) в зависимости от их принадлежности к эталонным кластерам UniProt (& lta href = "http://www.uniprot.org/help/uniref"> UniRef & lt / a>). & ltp> & lta href = '/ help / similar_proteins_section' target = '_ top'> Еще. & lt / a> & lt / p> Подобные белки i

Базы данных последовательностей

Базы данных 3D-структур

Базы данных белок-белковых взаимодействий

Протоколы и базы данных материалов

Кураторское хранилище ABCD секвенированных антител

Базы данных аннотаций генома

Филогеномные базы данных

Семейные и доменные базы данных

MobiDB: база данных аннотаций белковых расстройств и подвижности


Заключение

В этом исследовании мы объединили химический, геномный и генетический подходы, чтобы понять механизм действия Sortin2, биоактивного химического вещества, которое влияет на доставку вакуолярного белка. Некоторые особенности структуры Sortin2 имеют решающее значение для биологической активности, предполагая наличие связывающего кармана, который распознает одну сторону молекулы.

Полногеномный скрининг дрожжей показал, что Sortin2 в основном влияет на компоненты внутри эндомембранной системы. Другие клеточные функции, на которые влияет Sortin2, могут указывать на взаимодействие между клеточными процессами. Наш подход позволил нам назначить предполагаемую функцию сортировки белков для 15 генов неизвестной функции, которые ранее не были связаны с путями транспортировки белков.


Пути действия гормонов

Сообщение, которое посылает гормон, принимается рецептором гормона, белком, расположенным внутри клетки или внутри клеточной мембраны. Рецептор будет обрабатывать сообщение, инициируя другие сигнальные события или клеточные механизмы, которые приводят к ответу клетки-мишени. Рецепторы гормонов распознают молекулы определенной формы и боковых групп и реагируют только на те гормоны, которые распознаются. Один и тот же тип рецептора может располагаться на клетках в разных тканях тела и вызывать несколько разные реакции. Таким образом, реакция, вызванная гормоном, зависит не только от гормона, но и от клетки-мишени.

Как только клетка-мишень получает гормональный сигнал, она может реагировать различными способами. Ответ может включать стимуляцию синтеза белка, активацию или дезактивацию ферментов, изменение проницаемости клеточной мембраны, изменение скорости митоза и роста клеток и стимуляцию секреции продуктов. Более того, один гормон может вызывать разные ответы в данной клетке.

Пути вовлечения рецепторов внутриклеточных гормонов

Рецепторы внутриклеточных гормонов расположены внутри клетки. Гормоны, которые связываются с этим типом рецепторов, должны иметь возможность проникать через клеточную мембрану. Стероидные гормоны происходят из холестерина и поэтому могут легко диффундировать через липидный бислой клеточной мембраны, достигая внутриклеточного рецептора (рис. 2). Гормоны щитовидной железы, которые содержат бензольные кольца, усеянные йодом, также являются жирорастворимыми и могут проникать в клетку.

Расположение связывания стероидов и гормонов щитовидной железы немного отличается: стероидный гормон может связываться со своим рецептором в цитозоле или в ядре. В любом случае это связывание генерирует комплекс гормон-рецептор, который движется к хроматину в ядре клетки и связывается с определенным сегментом ДНК клетки. Напротив, гормоны щитовидной железы связываются с рецепторами, уже связанными с ДНК. Как для стероидных гормонов, так и для гормонов щитовидной железы связывание комплекса гормон-рецептор с ДНК запускает транскрипцию целевого гена на мРНК, которая перемещается в цитозоль и направляет синтез белка рибосомами.

Рисунок 2. Связывание жирорастворимых гормонов.

Стероидный гормон непосредственно инициирует производство белков в клетке-мишени. Стероидные гормоны легко диффундируют через клеточную мембрану. Гормон связывается со своим рецептором в цитозоле, образуя рецепторный комплекс - гормон. Затем комплекс рецептора и гормона проникает в ядро ​​и связывается с целевым геном на ДНК. Транскрипция гена создает информационную РНК, которая транслируется в желаемый белок в цитоплазме.

Пути вовлечения рецепторов гормонов клеточной мембраны

Гидрофильные или водорастворимые гормоны не могут диффундировать через липидный бислой клеточной мембраны и поэтому должны передавать свое сообщение рецептору, расположенному на поверхности клетки. За исключением гормонов щитовидной железы, которые растворимы в жирах, все гормоны, производные от аминокислот, связываются с рецепторами клеточной мембраны, которые расположены, по крайней мере частично, на внеклеточной поверхности клеточной мембраны. Следовательно, они не влияют напрямую на транскрипцию генов-мишеней, а вместо этого инициируют сигнальный каскад, который осуществляется молекулой, называемой второй посланник. В этом случае гормон называется первый посланник.

Второй мессенджер, используемый большинством гормонов, - это циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). В системе вторичного мессенджера цАМФ водорастворимый гормон связывается со своим рецептором в клеточной мембране (шаг 1 на рисунке 3). Этот рецептор связан с внутриклеточным компонентом, называемым G протеин, и связывание гормона активирует компонент G-белка (этап 2). Активированный белок G, в свою очередь, активирует фермент, называемый аденилилциклаза, также известная как аденилатциклаза (стадия 3), которая превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ (стадия 4). В качестве второго мессенджера цАМФ активирует тип фермента, называемый протеинкиназа который присутствует в цитозоле (шаг 5). Активированные протеинкиназы инициируют каскад фосфорилирования, в котором несколько протеинкиназ фосфорилируют (добавляют к ним фосфатную группу) многочисленные и различные клеточные белки, включая другие ферменты (этап 6).

Рисунок 3. Связывание водорастворимых гормонов.

Водорастворимые гормоны не могут диффундировать через клеточную мембрану. Эти гормоны должны связываться с рецептором на поверхности клеточной мембраны. Затем рецептор инициирует внутриклеточный сигнальный путь с участием G-белков, аденилатциклазы, вторичного мессенджера циклического АМФ (цАМФ) и протеинкиназ. На последнем этапе эти протеинкиназы фосфорилируют белки в цитоплазме. Это активирует белки в клетке, которые осуществляют изменения, заданные гормоном.

Фосфорилирование клеточных белков может вызывать самые разные эффекты, от метаболизма питательных веществ до синтеза различных гормонов и других продуктов. Эффекты варьируются в зависимости от типа клетки-мишени, задействованных G-белков и киназ и фосфорилирования белков. Примеры гормонов, которые используют цАМФ в качестве второго посредника, включают кальцитонин, который важен для строительства костей и регулирования уровня кальция в крови, глюкагон, который играет роль в уровне глюкозы в крови, и тиреотропный гормон, который вызывает высвобождение Т.3 и т4 со стороны щитовидной железы.

В целом, каскад фосфорилирования значительно увеличивает эффективность, скорость и специфичность гормонального ответа, поскольку тысячи сигнальных событий могут инициироваться одновременно в ответ на очень низкую концентрацию гормона в кровотоке. Однако продолжительность гормонального сигнала короткая, так как цАМФ быстро дезактивируется ферментом. фосфодиэстераза (PDE), который находится в цитозоле. Действие ФДЭ помогает гарантировать, что реакция клетки-мишени быстро прекращается, если новые гормоны не поступают на клеточную мембрану.

Важно отметить, что существуют также G-белки, которые снижают уровень цАМФ в клетке в ответ на связывание гормона. Например, когда гормон роста - ингибирующий гормон (GHIH), также известный как соматостатин, связывается со своими рецепторами в гипофизе, уровень цАМФ снижается, тем самым подавляя секрецию гормона роста человека.

Не все водорастворимые гормоны инициируют систему вторичного мессенджера цАМФ. Одна из распространенных альтернативных систем использует ионы кальция в качестве вторичного посредника. В этой системе G-белки активируют фермент фосфолипазу C (PLC), который действует аналогично аденилатциклазе. После активации PLC расщепляет мембраносвязанный фосфолипид на две молекулы: диацилглицерин (ДАГ) а также инозитолтрифосфат (IP3). Подобно цАМФ, DAG активирует протеинкиназы, которые инициируют каскад фосфорилирования. В то же время IP3 вызывает высвобождение ионов кальция из мест хранения внутри цитозоля, например из гладкой эндоплазматической сети. Затем ионы кальция действуют как вторичные мессенджеры двумя способами: они могут напрямую влиять на ферментативную и другие клеточные активности или могут связываться с кальцийсвязывающими белками, наиболее распространенным из которых является кальмодулин. Связывая кальций, кальмодулин способен модулировать протеинкиназу внутри клетки. Примеры гормонов, которые используют ионы кальция в качестве вторичной системы обмена, включают ангиотензин II, который помогает регулировать кровяное давление посредством сужения сосудов, и гормон роста - высвобождающий гормон (GHRH), который заставляет гипофиз выделять гормоны роста.


Варианты доступа

Получите полный доступ к журналу на 1 год

Все цены являются ценами НЕТТО.
НДС будет добавлен позже при оформлении заказа.
Расчет налога будет завершен во время оформления заказа.

Получите ограниченный по времени или полный доступ к статье на ReadCube.

Все цены являются ценами НЕТТО.


Что такое цитокины

Цитокины - это большая группа белков, пептидов или гликопротеинов, которые секретируются специфическими клетками иммунной системы. Цитокины - это категория сигнальных молекул, которые опосредуют и регулируют иммунитет, воспаление и кроветворение. Цитокины вырабатываются по всему телу клетками различного эмбриологического происхождения. Цитокин - это общее название, другие названия определяются в зависимости от их предполагаемой функции, секреторной клетки или мишени действия. Например, цитокины, вырабатываемые лимфоцитами, также можно назвать лимфокинами. Многие лимфокины также известны как интерлейкины (ИЛ), поскольку они не только секретируются лейкоцитами, но также способны влиять на клеточные ответы лейкоцитов. Цитокины, секретируемые моноцитами или макрофагами, называются монокинами. А хемокины - это цитокины с хемотаксической активностью.

Цитокины и их рецепторы обладают очень высоким сродством друг к другу. Из-за этого высокого сродства пикомолярные концентрации цитокинов могут опосредовать биологический эффект.

Конкретный цитокин может проявлять:
Аутокринное действие путем связывания с рецептором на мембране той же клетки, которая его секретировала.
Паракринное действие связывание с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента.
Эндокринная активность путешествуя по кровообращению и воздействуя на клетки-мишени в отдаленных частях тела.


Б. Процессинг белка и эндомембранная система

Все белки перерабатываются

После трансляции на рибосомах в цитозольном компартменте все белки процессируются либо в цитозоле, либо в системе ER / Golgi.

На начальных этапах процессинга белка происходит сворачивание.

  • Помните, что сворачивание белков происходит за счет взаимодействия с белками-шаперонами (см. Стр. 139-40 и 232, 468-9).
  • Белки, которые не свернуты должным образом, разрушаются. В компартменте цитозоля они помечаются убиквитином и разрушаются протеасомами.

Модификация мембранных белков и белков, предназначенных для секреции в эндоплазматическом ретикулуме. Белки, нацеленные на ER, в конечном итоге станут мембранными белками или растворимыми белками, предназначенными для везикул (например, лизосомальных белков) или секреции.

Other forms of processing occur in the ER lumen.

  • covalent modification (phosphorylation, methylation, acetylation and formation of disulfide bridges), and
  • расщепление of the initial protein product to produce a smaller active protein. Cleavage occurs commonly in the case of digestive enzymes and other secreted proteins (e.g. insulin).
  • glycosylation - addition of polysaccharides to form glycoproteins.
  • The enzymes that carry out these reactions are located in the lumen of the E R, and not in the cytosol.
  • This means that the proteins being glycosylated are bound for secretion or are membrane proteins.

Thought question: In the case of membrane proteins, what part of the protein would be glycosylated. The inside (cytosolic) part or the outside part?

Figure 14-22. Protein glycosylation in the ER. When polypeptide chains enter the endoplasmic reticulum they are immediately glycosylated by the addition of an oligosaccharide chain that is transferred as a single unit from a phospholipid called dolichol to an asparagine residue in the protein

Note in the figure above (14-22) that the oligosaccharides are added as an intact pre-fabricated unit consisting of 14 linked sugar residues transferred from a phospholipid anchor in the membrane.

  • initially synthesized in the cytosol and embedded in the cytosolic face of the membrane. They are then
  • flipped to the external (lumen) leaflet of the membrane.
  • joined covalently to asparagine in asn -X- (ser or thr) sequence tag.

C. Control of protein exit from the ER.

Some proteins are retained in the ER (for example, the enzymes that modify the oligosaccharides that are added to proteins)

  • These proteins carry an ER retention signal (KDEL sequence) at their карбоксил заканчивается. See Table 14-3.
  • Even if they get out of the ER into vesicles they are brought back to the ER by retrograde (транс к СНГ) movement of transport vesicles. This is another example of protein targeting via an internal encoded target signal.

Proteins must be folded and processed properly.

  • Proteins that are normally exported from the ER must be properly folded. Abnormally proteins are retained by chaperone molecules and degraded if they do not cooperate and fold correctly.
  • Many multi-polypeptide proteins, such as antibodies, are assembled in the ER. If these proteins are not properly assembled (via folding and the formation of disulfide bridges), the proteins are degraded.
  • Cells make lots of mistakes in the assembly of proteins. They just do not let them be seen in public.

Proteins that get out of the ER are transferred to the Golgi apparatus by COPII-coated vesicles.

D. The Golgi Complex


Fig 14-24
Study Figures 14-24 and 14-17 in text for basic structure of the organelle. The Golgi complex consists of stack of flattened sacs (cisternae) with expanded or swollen ends. The Golgi complex has two functionally and structurally different faces. The behaviour of the Golgi depends on the presence of other organelles, e.g. cytoskeleton for support and movement.

The Golgi consists of three components:

  • в СНГ Golgi network
  • the Golgi stack and
  • в транс Golgi network

Each Golgi stack has two faces,

  • В СНГ face, near the ER, is the entry face that receives small membrane vesicles from the ER. The vesicle membranes are incorporated into the Golgi membranes and the contents of the vesicles enter the Golgi cisternae.
  • В транс face, facing away from the nucleus toward the plasma membrane, is the exit face where vesicles leave the Golgi and move to their targets, including the exterior of the cell.

Here are some images of Golgi apparatus from the Biol 200 tutorial. Идентифицировать

  • в СНГ а также транс faces of golgi,
  • the trans Golgi network, and
  • transport vesicles in these pictures.

The Golgi cisternae contain a variety of transglycosylases ( enzymes that move sugars from one molecule to another) that modify the oligosaccharide chains of glycoproteins. Different enzymes reside in different regions of the complex.

The gruesome details of Glycosylation in the Golgi Complex.

  • How are these enzymes kept in place and
  • how is the flow of target proteins through the Golgi regulated?

The flow of cargo proteins through Golgi apparatus is from СНГ к транс. (ER > transitional vesicles > cis Golgi Network > cis cisterna > medial cisterna > trans cisterna > trans Golgi network > secretory vesicles).

Despite this flow there are many resident proteins that are localized in particular parts of the Golgi. Two classes of models have been presented to explain the cis to trans flow of cargo proteins while the resident proteins stay in place.

1. Vesicle transport model:

  • Cargo proteins (but not resident proteins) are moved from stack to stack by vesicle transport.
  • This sorting also involves both
    • forward, anterograde (СНГ к транс), а также
    • backward, or retrograde (транс к СНГ), flow of vesicles with proteins, moving back up the stack.

    2. Cisternal maturation model:

    • В СНГ-most cisterna is the youngest, having been recently formed from incoming vesicles
    • В транс-most cisterna is the oldest and breaks up into vesicles as material is moved to the trans Golgi network
    • Cargo proteins are carried with the cisterna resident proteins are returned to their proper location by retrograde movement of vesicles.

    There is evidence for both processes, and the extent to which the actual situation conforms to one model or the other varies among cell types.

    Vesicles from the транс face of the Golgi stack enter the trans Golgi network, that acts as a sorting and distribution centre.


    Смотреть видео: Документальный фильм Беличьи секретыSecrets of Squirrels (December 2022).