Информация

Какую роль антагонисты играют в изучении наркотиков?

Какую роль антагонисты играют в изучении наркотиков?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Я плохо знаком с фармакологией. Я изучаю злоупотребление наркотиками, в частности механизм действия опиоидов. Я несколько раз встречал доказательства, полученные в результате исследований с использованием антагонисты особенно налоксон которые должны доказать, что что-то 'специфический опиоидный эффект':

Вызванный опиоидами миоз у человека… Это действие представляет собой специфический опиоидный эффект, о чем свидетельствует его антагонизм со стороны налоксона.

Я хотел знать, на чем основаны подобные выводы. Также будет оценена подробная информация о роли антагонистов в исследованиях лекарственных средств.


An антагонист это вещество, которое блокирует определенный путь (рецептор). Таким образом, вы можете проверить, действует ли конкретный препарат через опиоидную систему, используя антагонист опиоидов. Если ваше вещество все еще работает, несмотря на присутствие антагониста (который должен блокировать рецепторы опиоидов), вы можете сделать вывод, что оно не действует на всю опиоидную систему.

И наоборот, если ваш препарат блокируется антагонистом опиоидов, это хорошее доказательство того, что ваш препарат действует через опиоидную систему.


Многие лекарства и соединения связываются с рецепторами клеток. Эти рецепторы затем меняют форму, и в результате в клетке могут происходить различные вещи (включая передачу сообщения другим клеткам).

То, что связывается с рецептором и вызывает активность, называется агонистом. То, что связывается с рецептором и вызывает частичный ответ, называется частичным агонистом. То, что связывается с рецептором, но не вызывает активности, называется антагонистом, поскольку оно захватывает эти рецепторные участки, что означает, что ничто другое не может связываться с ними и вызывать и вызывать.

Опиоидный эффект - один из многих эффектов, вызываемых опиоидами. Налоксон - антагонист опиоидов. Он связывается с теми же рецепторами, что и опиаты, но не оказывает никакого эффекта. Если у нормального человека есть налоксон, на самом деле он не вызовет никакого эффекта. Однако, если кто-то, кто принимал опиаты, принимает налоксон, налоксон будет бороться за рецепторные пятна, нейтрализуя действие опиата и обращая его действие. Кроме того, если кто-то принимает налоксон, а затем сразу же принимает опиат, этот опиат не будет работать особенно хорошо, поскольку некоторые из этих рецепторов уже поглощены налоксоном.

Надеюсь, это поможет.


Антагонисты рецепторов эндотелина

Вызывает разочарование то, что механически новые гипотензивные препараты не появились в течение последних десяти или двух лет. Единственной настоящей новинкой было добавление антагонистов рецепторов ангиотензина II в качестве усовершенствования подхода, введенного с ингибиторами АПФ. Ожидания относительно прямых антагонистов ренина не оправдались. Некоторые из основных классов гипотензивных препаратов, такие как диуретики, антагонисты бета-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов и прямые вазодилататоры, существуют уже несколько десятилетий. Преимущественно были достигнуты успехи в фармакокинетических свойствах и фармакодинамических особенностях соединений в существующих классах антигипертензивных препаратов.

С появлением знаний об эндотелиальных факторах, таких как оксид азота и эндотелин, многие ожидали, что антагонисты эндотелина станут полезными при лечении гипертонии. Эндотелин был открыт в 1988 г. [1] и является наиболее сильнодействующим сосудосуживающим средством. С точки зрения патофизиологии антагонисты рецепторов эндотелина могут играть роль в различных заболеваниях, связанных с сужением сосудов, таких как гипертензия, почечная недостаточность, окклюзионное заболевание сосудов, легочная гипертензия и застойная сердечная недостаточность [2]. Помимо сужения сосудов, эндотелин также участвует в структурных изменениях, связанных с этими заболеваниями, и теперь признано, что существует более широкая цель лечения гипертонии, чем снижение артериального давления. Ремоделирование сосудов и миокарда может быть ключевой проблемой при определении долгосрочного результата [3], а влияние на фиброз миокарда и эластичность сосудов может быть столь же важным, как снижение артериального давления. Лечение ингибиторами АПФ может вызвать регресс гипертонического фиброза миокарда на животных моделях [4] и у пациентов с гипертонией [5].

Некоторые антагонисты рецепторов эндотелина используются в клинических условиях или в настоящее время проходят испытания для лечения идиопатической легочной гипертензии или гипертензии легочной артерии, вторичной по отношению к заболеваниям соединительной ткани. Некоторые агенты блокируют как эндотелин А (ЕТА) рецепторы и эндотелин B (ETB) рецепторы (бозентан) другие блокируют ЭТА только (ситаксентан и амбризентан). Они противодействуют действию мощного вазоконстриктора и гормона митогена гладкой мускулатуры эндотелина-1. Теоретически селективный ETА антагонисты рецепторов должны подавлять сосудосуживающие эффекты ЕТ.А стимуляция при сохранении естественных сосудорасширяющих реакций, которые опосредуются через ЭТB рецепторы. Все антагонисты рецепторов эндотелина обладают побочными эффектами, типичными для сосудорасширяющих средств, включая головную боль, заложенность носа, головокружение и периферические отеки.

Были рассмотрены испытания эффектов антагонистов рецепторов эндотелина у пациентов с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и легочной гипертензией [6], а также их применение при лечении рака [7] и церебрального вазоспазма [8], а также их потенциальное применение при атеросклерозе, рестенозе, миокардите, шоке и портальной гипертензии [9].

Что касается артериальной гипертензии, существует значительный объем доклинических доказательств потенциальной эффективности антагонистов эндотелина при артериальной гипертензии, и они были тщательно проанализированы [10]. Концентрации циркулирующего эндотелина не увеличиваются при артериальной гипертензии, но предполагается, что существует дисбаланс между сосудорасширяющими эффектами оксида азота и сосудосуживающими эффектами эндотелина на локальном сосудистом уровне, что приводит к повышению сосудосуживающего тонуса эндотелина и опосредованному эндотелином конечному органу. повреждение [11, 12].

Литература, посвященная антагонистам рецепторов эндотелина, за последние годы расширилась, особенно по мере увеличения числа агентов этого класса. Большинство исследований было посвящено лечению идиопатической легочной гипертензии и вторичной легочной гипертензии (связанной в первую очередь с заболеваниями соединительной ткани). Несколько исследований были сосредоточены на лечении устойчивой к лечению эссенциальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Был проведен обзор использования антагонистов рецепторов эндотелина при лечении легочной артериальной гипертензии [13].


Фон

На сегодняшний день 23 штата и округ Колумбия приняли законы, разрешающие употребление марихуаны при различных заболеваниях. Еще пятнадцать штатов приняли законы, разрешающие доступ к маслу CBD и / или штаммам марихуаны с высоким содержанием CBD. Интерес к потенциальным терапевтическим эффектам CBD быстро растет, частично в ответ на внимание средств массовой информации, окружающее использование масла CBD у маленьких детей с трудноизлечимыми приступами, включая синдром Драве и синдром Леннокса-Гасто. Хотя есть многообещающие предварительные данные, научной литературы в настоящее время недостаточно, чтобы доказать или опровергнуть эффективность и безопасность CBD у пациентов с эпилепсией. i и требуется дальнейшая клиническая оценка. Помимо эпилепсии, терапевтический потенциал CBD в настоящее время исследуется по ряду показаний, включая тревожные расстройства, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, шизофрению, рак, боль, воспалительные заболевания и другие. Мое свидетельство предоставит обзор того, что наука говорит нам о терапевтическом потенциале CBD, и о текущих исследованиях, поддерживаемых NIH в этой области.


Классификация антиадренергических препаратов | Фармакология | Животные

Это препараты, которые противодействуют фармакологическому действию симпатомиметиков или изменяют функцию симпатической нервной системы в организме.

По механизму действия.

1. Антагонисты α-адренорецепторов:

(i) Феноксибензамин представляет собой галогеналкиламин. Он ковалентно связывается с рецепторами α (оба α1 и α2), вызывая необратимую блокаду. Таким образом, лекарство противодействует ответам, опосредованным α-рецептором.

(ii) Он вызывает постуральную гипотензию. Это также увеличивает сердечный выброс и снижает общее периферическое сопротивление.

(iii) Стимулирует ЦНС, вызывая тошноту и гипервентиляцию.

(iv) Он используется при острых эпизодах гипертонии, вызванных симпатомиметиками, ингибиторами МАО или феохромоцитомами.

(i) Эрготамин и эрготоксин - это алкалоиды двух аминокислот, полученные из гриба Claviceps purpurea.

(ii) Они являются слабыми антагонистами α-адренергических, серотонинергических и дофаминергических рецепторов.

(iii) Они также напрямую стимулируют гладкие мышцы, особенно в кровеносных сосудах и матке. Этот эффект обусловлен его частичным агонистическим действием на рецепторы α.

(iv) Они сначала вызывают повышение артериального давления (агонистическое действие α), за которым следует снижение АД. (эффект блокирования α-рецепторов).

(v) Сначала они стимулируют ЦНС (клонические судороги), за которыми следует депрессия.

(vi) Они сокращают гладкие мышцы матки и вызывают сужение зрачка.

(i) Празозин - селективный блокатор постсинаптического α1 рецепторы, вызывающие расширение сосудов как артерий, так и вен.

(ii) Празозин снижает сопротивление периферических сосудов и снижает артериальное кровяное давление.

(iii) В отличие от неселективного альфа-адреноблокатора, он обычно не вызывает рефлекторной тахикардии, потому что празозин не влияет на альфа-адреноблокатор.2 рецепторы нейротрансмиттерной обратной связи подавляются.

(iv) Задержка жидкости может возникнуть при длительной терапии празозином.

Клиническое использование антагонистов α-адренорецепторов:

(а) Гипертония:

α1 селективные антагонисты. Празосин короткого действия. Препараты длительного действия, такие как доксазозин или теразозин, используются отдельно или в сочетании с другими препаратами.

Феноксибензамин + антагонист β-рецепторов

(c) Острые эпизоды гипертонической болезни, вызванные симпатомиметиком:

Феноксибензамин или фентоламин.

(d) Висцеральная ишемия во время шока кровообращения у животных:

Феноксибензамин - от 0,44 до 2,2 мг / кг, разведенный в 500 мл физиологического раствора или 5% декстрозы, медленное внутривенное введение. травма

2. Антагонисты β-адренорецепторов.:

(i) Пропранолол - неселективный блокатор β-рецепторов, широко используемый на практике.

(ii) Его основное действие - на сердечно-сосудистую систему. Он снижает частоту сердечных сокращений и силу сокращения, сердечный выброс и продлевает систолу. Все эффекты обусловлены β1 рецепторная блокада.

(iii) Он снижает кровяное давление и уменьшает приток крови к большинству тканей, кроме мозга. Механизм гипотензивного действия пропранолола еще не ясен. Однако препарат подавляет секрецию ренина, что может иметь значение.

(iv) Пропранолол вызывает сужение бронхов (β2 блокирующий эффект). Следовательно, он противопоказан при астме.

(v) Основные токсические симптомы - гипотензия и брадикардия. Это также может вызвать отек из-за снижения почечной экскреции натрия.

Собака → 0,1 мг / кг массы тела 3 раза в день перорально.

Кошка → 0,5 мг / кг массы тела 3 раза в день перорально.

Тимолол в 5-10 раз сильнее пропранолола. Ацебутолол, пиндолол, пенбутолол и картолол, все β-блокаторы, также обладают внутренней симпатомиметической активностью.

(i) Метопролол является селективным β1 блокатор адренорецепторов.

(ii) Он подавляет ионотропные и хронотропные сердечные реакции на изопротеренол.

(iii) Он вызывает падение артериального давления и используется при лечении гипертонии и шизии.

Собака → (i) Re 5-50 мг 3 раза в день перорально или внутримышечно, травма.

Атенолол: (Aten®, Atecard®, Betacard®).

(i) Это селективный β1 адренегический антагонист.

(ii) Он сравнительно долгое время действует, чем метопролол.

Собака → 20 & # 8211 100 мг 3 раза в день перорально.

(i) Он блокирует рецепторы α и β и используется при гипертонии.

Клиническое применение антагонистов β-адренорецепторов:

(а) Гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечные аритмии.

(б) Глаукома, гипертиреоз, мышечный тремор, связанный с тревогой и т. д.

3. Лекарства, ингибирующие синтез NE.:

(i) Метилдопа является эффективным ингибитором допа-декарбоксилазы и тем самым снижает синтез катехотаминов.

(ii) Но антигипертензивный эффект метилдопы в основном обусловлен ее преобразованием в ложный передатчик. Он метаболизируется декарбоксилированием и β-гидроксилированием до β-метилнорадреналина в адренергических нейронах. α-Метил-норэпинефрин вытесняет норадреналин со своих рецепторов, вызывая падение B.P.

(iii) Метилдопа может использоваться при гипертонии в сочетании с диуретиком. Но в настоящее время он не используется из-за ряда побочных эффектов, таких как седативный эффект, рикошетная гипертензия, отек, расстройства желудочно-кишечного тракта и т. Д.

4. Лекарства, ингибирующие хранение NE.:

(i) Резерпин получают из Rauwolfia serpentina.

(ii) Он истощает запасы катехоламинов и серотонина на периферии и в ЦНС. Он препятствует внутриклеточному хранению катехоламинов, ингибируя захват и захват NE в везикулы. Передатчик вместо этого накапливается в цито-шиплазме, где он разрушается под действием МАО.

(iii) Резерпин изначально может вызвать повышение B.P. из-за ингибирования захвата NE в везикулы. Но позже это приводит к падению Б.П. из-за истощения хранилища и выпуска NE.

(iv) Седативный эффект часто возникает из-за истощения запасов катехоламинов и серотонина в головном мозге.

(v) Препарат в основном используется при гипертонии.

5. Лекарства, ингибирующие высвобождение NE (препараты, не блокирующие адренергические нейроны):

(i) Гуанетидин действует пресинаптически, подавляя высвобождение NE из периферических и шеральных адренергических нейронов.

(ii) Он захватывается адренергическими нервами (захват I) и вытесняет NE из внутринейрональных накопительных гранул. Это причина первоначального подъема B.P. продуцируется гуанетидином (большая в / в доза).

(iii) Затем следует падение Б.П. как у гипертоников, так и у нормотензивных.

(iv) Он вызывает медленно развивающееся и продолжительное истощение NE в симпатических и шитических нервных окончаниях, подобно эффекту резерпина.

(v) Он также действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов (вероятно, на β2-адренорецепторы), чтобы вызвать расширение сосудов.

(vi) Он используется при лечении гипертонии.

(vii) Его антигипертензивный эффект может быть отменен симпатомиметическими препаратами непрямого действия, такими как амфетамин, эфедрин, поскольку они блокируют процесс поглощения I и вытесняют гуанетидин и NE из накопительных везикул.

(viii) Побочные эффекты → постуральная гипотензия, отеки и т. д.

(i) Бретилий захватывается окончаниями адренергических нервов и блокирует высвобождение NE.

(ii) Он также препятствует повторному захвату NE нервными окончаниями.

(iii) Первоначально или в высокой дозе бретилий оказывает симпатомиметический эффект из-за высвобождения катехоламинов, прежде чем он блокирует действие нервов.

(iv) Он не используется при гипертонии, но в основном используется как антиаритмическое средство.


Стимуляция & # x003b2-адренорецепторов приводит к повышению цАМФ

Многие из очень разных тканеспецифических ответов, вызванных связыванием адреналина с & # x003b2-адренорецепторами, опосредуются: повышаться во внутриклеточном уровне цАМФ в результате активации аденилатциклазы. В качестве вторичного посредника цАМФ изменяет скорость различных реакций, катализируемых ферментами, в определенных тканях, вызывая различные метаболические реакции. Связывание множества других гормонов с их рецепторами также приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и характерных тканеспецифических метаболических ответах (см. Следующий раздел).

Было использовано несколько типов экспериментов, чтобы установить, что связывание адреналина с & # x003b2-адренорецептором вызывает повышение цАМФ. Данные на рисунке 20-11 показывают, что KD для связывания адреналина и других катехоламинов с адренергическими рецепторами клеточной поверхности примерно такая же, как и концентрация лиганда, которая вызывает полумаксимальную активацию аденилатциклазы. Эксперимент, изображенный на фиг. 20-12, с очищенными рецепторами, предоставил дополнительные доказательства того, что & # x003b2-адренергический рецептор опосредует индукцию инициируемого адреналином синтеза цАМФ. К такому же выводу пришли исследования, в которых клонированная кДНК, кодирующая & # x003b2-адренергический рецептор, была трансфицирована в рецептор-отрицательные клетки, трансфицированные клетки приобрели способность активировать аденилатциклазу в ответ на адреналин.

Рисунок 20-11

Сравнение способности трех катехоламинов активировать аденилатциклазу, которая катализирует синтез цАМФ, и связываться с & # x003b2-адренорецепторами на поверхности клетки. Кривые показывают, что каждый лиганд индуцирует активность аденилатциклазы (а) в (подробнее).

Рисунок 20-12

Экспериментальная демонстрация того, что & # x003b2-адренорецепторы опосредуют индукцию синтеза цАМФ, инициированного адреналином. Клетки-мишени, лишенные каких-либо рецепторов адреналина, но экспрессирующие аденилатциклазу и соответствующие G-белки, передающие сигнал, были (подробнее).


Почему лекарства иногда вызывают скорее усиление рецепторов, чем их угнетение

ИЗОБРАЖЕНИЕ: Используя специальную технику нанесения и электрофизиологические измерения, исследователи быстро активировали рецепторы глутамата. На рисунке показана установка для электрофизиологии патч-зажим. посмотреть больше

Профессор Андреас Райнер и Стефан Поллок из младшей исследовательской группы Cellular Neurobiology в Рурском университете & # 228t Бохум (RUB) сообщают об этом неожиданном открытии и основных механизмах в журнале. PNAS с 30 сентября 2020 г.

Разыскиваются: более точные препараты

Глутамат - это передающее вещество, которое мозг использует для передачи возбуждающих сигналов. Рецепторы этого нейротрансмиттера являются многообещающей мишенью для разработки лекарств, поскольку они участвуют во многих патологических процессах. Например, они играют роль при эпилепсии, психических расстройствах, инсультах или опухолях головного мозга. «В этих случаях может быть полезно снизить активность рецепторов глутамата», - объясняет Андреас Райнер. Для этого были разработаны так называемые антагонисты, т.е. препараты, подавляющие активацию рецепторов глутамата. Однако многие из этих антагонистов ингибируют все подтипы рецепторов глутамата, вызывая тем самым нежелательные побочные эффекты. Чтобы обойти эту проблему, исследователи в настоящее время ищут препараты, которые связываются только с определенными подтипами рецепторов.

Прямое измерение эффектов антагонистов

В своем текущем исследовании исследователи более подробно проанализировали влияние таких антагонистов на отдельные подтипы рецепторов. Для этого они использовали культивированные клетки, содержащие только индивидуальные подтипы или специфические рецепторные комбинации. Используя специальную технику нанесения и электрофизиологические измерения, исследователи быстро активировали рецепторы глутамата, аналогично их активации в синапсах мозга, и измерили влияние антагонистов.

Напряжение вместо торможения

«В процессе мы сделали удивительное наблюдение», - говорит Стефан Поллок. «Для некоторых комбинаций рецепторов мы действительно наблюдали снижение активации, как и ожидалось, но в то же время естественный процесс инактивации был уменьшен или даже полностью отменен». Результатом был более продолжительный и в целом более сильный ответ, чем без антагониста. Вместо желаемого ингибирования исследователи наблюдали потенцирующий эффект.

В последующих экспериментах команда определила молекулярные механизмы этого поведения более точно: потенцирующий эффект наблюдается, когда антагонисты связываются с рецепторами, которые состоят из разных субъединиц, где он действует только на часть субъединиц. «Однако такие так называемые гетеромерные рецепторы имеют большое значение для передачи сигналов в центральной нервной системе», - говорит Андреас Райнер. Таким образом, полученные данные важны для нейробиологов, которые все чаще используют селективные антагонисты для расшифровки функции различных подтипов рецепторов. С другой стороны, исследование может также повлиять на разработку новых терапевтических средств. «Мы получили новое представление о том, как работает этот удивительный класс рецепторов», - заключает Андреас Райнер. В будущем он также хочет исследовать эффекты других препаратов рецепторов глутамата.

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранняя травма развития и воздействие стрессоров вызывают многочисленные нейробиологические отклонения, включая изменения в функции нервных цепей, которые могут проявляться в зависимости или злоупотреблении психоактивными веществами. Этот обзор литературы показывает, что механизм реакции на стресс участвует в формировании зависимости. Отказ, пренебрежение или жестокое обращение (эмоциональное, физическое или сексуальное) могут изменить механизмы физического стресса, и ребенок часто становится более реактивным на стресс на протяжении всей своей жизни. Злоупотребление психоактивными веществами или зависимость связаны со стрессовой реакцией в попытке успокоить себя.

Таким образом, эмоциональная потеря и травма в детстве являются эмпирическим, психоэмоциональным и физиологическим шаблоном зависимости.


Расширение роли антагонистов рецепторов NMDA в лечении боли

Управление болью является сложным процессом, независимо от того, является ли боль острой или хронической по своей природе или не связана с раком или онкологическими заболеваниями. Кроме того, в настоящее время существует относительно немного вариантов фармакотерапии боли с адекватными данными об эффективности и безопасности. Следовательно, возник интерес к роли антагонистов рецептора NMDA как стратегии фармакологического лечения боли. В этом повествовательном обзоре представлен обзор рецептора NMDA и подробно описаны данные литературы о фармакотерапевтическом профиле и лечении боли для следующих антагонистов рецептора NMDA: кетамина, мемантина, декстрометорфана и магния. Литература по этой теме характеризуется небольшими исследованиями, многие из которых имеют методологические недостатки. На сегодняшний день кетамин является наиболее изученным антагонистом рецепторов NMDA для лечения как острой, так и хронической боли. Хотя необходимы дальнейшие исследования антагонистов рецепторов NMDA для обезболивания и оптимальные режимы дозирования / введения этих препаратов еще не определены, кетамин, по-видимому, является наиболее перспективным и может иметь особое значение в области периоперационного обезболивания.


Агонисты и антагонисты

An агонист представляет собой лекарство, которое связывается с рецепторами и тем самым изменяет (стабилизирует) пропорцию рецепторов в активной конформации, что приводит к биологическому ответу. Полный агонист дает максимальный ответ, занимая все или часть рецепторов. Частичный агонист дает меньше, чем максимальный ответ, даже когда лекарство захватывает все рецепторы.

Существует четыре типа лекарственного антагонизма. Химический антагонизм включает химическое взаимодействие между лекарственным средством и химическим или другим лекарством, приводящее к снижению или нулевому ответу. Физиологический антагонизм возникает, когда два препарата, действующие на разные рецепторы и пути, оказывают противоположное действие на одну и ту же физиологическую систему. Фармакокинетический антагонизм является результатом того, что одно лекарство подавляет действие второго лекарственного средства, уменьшая его абсорбцию, изменяя его распределение или увеличивая скорость его выведения. Фармакологический антагонизм возникает, когда антагонист подавляет эффект полного или частичного агониста, воздействуя на тот же путь, но не обязательно на тот же рецептор.

Фармакологические антагонисты состоят из трех подкатегорий. А обратимый конкурентный антагонист приводит к ингибированию, которое можно преодолеть, увеличивая концентрацию агониста. Присутствие обратимого конкурентного антагониста вызывает параллельный сдвиг вправо кривой логарифмической концентрации агониста без изменения EМаксимум или EC50. An необратимый конкурентный антагонист также включает конкуренцию между агонистом и антагонистом за одни и те же рецепторы, но более сильные силы связывания не позволяют полностью обратить действие антагониста даже при высоких концентрациях агониста. Присутствие необратимого конкурентного антагониста вызывает сдвиг вправо кривой логарифмической концентрации-эффект агониста, которая обычно демонстрирует уменьшенный наклон и уменьшенный максимальный эффект. А неконкурентный антагонист подавляет активность агонистов, блокируя одну из последовательных реакций между активацией рецептора и фармакологической реакцией. Неконкурентный антагонизм обычно обратим, но может быть необратимым. Неконкурентные антагонисты и необратимые конкурентные антагонисты вызывают аналогичные нарушения в логарифмической кривой концентрация-эффект агонистов. Отдельные тканевые эксперименты используются для разделения этих двух подкатегорий, поскольку неконкурентные антагонисты обычно обратимы.

Агонисты, но не антагонисты, вызывают эффект, даже если они связываются с одним и тем же сайтом одного и того же рецептора. Объяснение дается как структурными, так и функциональными исследованиями, которые показывают, что рецепторы существуют по крайней мере в двух конформациях, активной и неактивной, и они находятся в равновесии. Поскольку агонисты обладают более высоким сродством к активной конформации рецептора, агонисты приводят равновесие в активное состояние, тем самым активируя рецептор. Напротив, антагонисты обладают более высоким сродством к неактивной конформации рецептора и переводят равновесие в неактивное состояние, не оказывая никакого эффекта.

Концепция чего-либо запасные рецепторы объясняет, что максимальный ответ достигается, когда занята только часть от общего числа рецепторов. Например, потенциал действия и максимальное подергивание мышечных волокон возникает, когда одновременно активируется 0,13% от общего числа рецепторов в нервно-мышечном соединении скелета. С функциональной точки зрения запасные рецепторы важны, потому что они увеличивают как чувствительность, так и скорость реакции ткани на лиганд.


СОДЕРЖАНИЕ

Рецепторы 5-HT были разделены на два класса Джоном Гаддумом и Пикарелли, когда было обнаружено, что некоторые из вызванных серотонином изменений в кишечнике могут блокироваться морфином, в то время как остальная часть ответа подавляется дибензилином, что привело к названию рецепторов M и D соответственно. 5-HT считается, что он соответствует тому, что было первоначально описано Гаддумом и Пикарелли как подтип D 5-HT рецепторов. [13] В эпоху до молекулярного клонирования, когда связывание и замещение радиолиганда было единственным основным инструментом, было показано, что спиперон и ЛСД метят два разных рецептора 5-HT, и ни один из них не замещает морфин, что привело к названию 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, соответствующие сайтам с высоким сродством от LSD, спиперона и морфина соответственно. [14] Позже было показано, что 5-HT2 был очень близок к 5-HT и таким образом были сгруппированы вместе, переименовав 5-HT2 в 5-HT. Таким образом, 5-HT2 Семейство рецепторов состоит из трех отдельных молекулярных единиц: 5-HT (ранее известный как 5-HT2 или D), 5-HT2B (ранее известный как 5-HT2F) и 5-HT2C (ранее известный как 5-HT) рецепторы. [15]

5-HT широко экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС). Он экспрессируется около большинства областей, богатых серотонинергическими терминалами, включая неокортекс (в основном префронтальную, теменную и соматосенсорную кору) и обонятельный бугорок. Особенно высокие концентрации этого рецептора на апикальных дендритах пирамидных клеток в слое V коры могут модулировать когнитивные процессы, рабочую память и внимание [16] [17] [18] за счет увеличения высвобождения глутамата с последующим сложным диапазоном взаимодействий с 5-HT, [19] ГАМКА, [20] аденозин А1, [21] AMPA, [22] mGluR2/3, [23] mGlu5, [24] и OX2 рецепторы. [25] [26] В мозжечке крысы белок также был обнаружен в клетках Гольджи гранулярного слоя [27] и в клетках Пуркинье. [28] [29]

На периферии он высоко экспрессируется в тромбоцитах и ​​многих типах клеток сердечно-сосудистой системы, в фибробластах и ​​нейронах периферической нервной системы. Дополнительно 5-HT Экспрессия мРНК наблюдалась в моноцитах человека. [30] Распределение агониста рецептора 5-HT2A / 2C по всему телу, [11C] Cimbi-36 захватывается несколькими внутренними органами и коричневой жировой тканью (BAT), но неясно, представляет ли он специфический рецептор 5-HT2A. привязка. [31]

5-HT рецептор, как известно, в первую очередь связан с Gαq путь передачи сигнала. При стимуляции рецептора агонистом Gαq и субъединицы β-γ диссоциируют, чтобы инициировать нижестоящие эффекторные пути. Gαq стимулирует активность фосфолипазы C (PLC), которая впоследствии способствует высвобождению диацилглицерина (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3), которые, в свою очередь, стимулируют активность протеинкиназы C (PKC) и высвобождение Ca 2+. [32]

К физиологическим процессам, опосредованным рецептором, относятся:

  • ЦНС: возбуждение нейронов, галлюцинации, внетелесные переживания и страх. В первую очередь ответственны за психоделические эффекты, связанные с 5-HT агонисты рецепторов, такие как ЛСД, ДМТ и др. [33] [34]
  • Активация 5-HT рецептор с 2,5-диметокси-4-йодамфетамином (DOI) оказывает сильное противовоспалительное действие в нескольких тканях, включая сердечно-сосудистую систему и кишечник. Другой 5-HT агонисты, такие как ЛСД, также обладают мощным противовоспалительным действием против воспаления, вызванного TNF-альфа. [35] [36]
  • Активация 5-HT рецептор в гипоталамусе вызывает повышение гормонального фона окситоцина, пролактина, АКТГ, кортикостерона и ренина. [37] [38]
  • Роль в памяти и обучении [18] [39] [40]
  • Роль при артралгии. [41] [42]
  • Роль в болезни Альцгеймера. [43]
  • Сокращение гладких мышц кишечника. [5]
  • Вероятная роль в сонном параличе. [34]

Агонисты Править

Активация 5-HT рецептор необходим для воздействия «классических» психоделиков, таких как ЛСД, псилоцин и мескалин, которые действуют как полные или частичные агонисты этого рецептора и представляют три основных класса 5-HT агонисты, эрголины, триптамины и фенэтиламины соответственно. Было разработано очень большое семейство производных от этих трех классов, и их взаимосвязь между структурой и деятельностью была тщательно исследована. [44] [45] Агонисты, действующие на 5-HT рецепторы, расположенные на апикальных дендритах пирамидных клеток в областях префронтальной коры, как полагают, опосредуют галлюциногенную активность. Новые данные показывают, что психоактивные эффекты классических психоделиков опосредуются гетеродимером рецептора 5-HT.–MGlu2, а не мономерным 5-HT рецепторы. [46] [47] [33] Агонисты усиливают дофамин в PFC, [18] улучшают память и играют активную роль в внимании и обучении. [48] ​​[49]

Полные агонисты Править

    и его 2-метокси-аналог 25I-NBOMe [50] FECIMBI-36, радиоактивно меченый агонист-лиганд для картирования 5-HT / 5-HT2C Распределение рецепторов [51] [52] является полным агонистом нескольких рецепторов серотонина. , 5-HT селективный, заявлено, что имеет 100-кратную селективность по сравнению с 5-HT2C и быть неактивным на 5-HT2B , двойной 5-HT / 5-HT2C агонист, анксиолитические эффекты в исследованиях на животных. [53] Также известен как Cimbi-36, используемый в качестве инструмента ПЭТ для визуализации 5-HT рецептор [54]

Частичные агонисты Править

Периферически селективные агонисты Править

Один эффект 5-HT активация рецепторов - это снижение внутриглазного давления, поэтому 5-HT агонисты могут быть полезны для лечения глаукомы. Это привело к разработке таких соединений, как AL-34662, которые, как предполагается, снижают давление внутри глаз, но не пересекают гематоэнцефалический барьер и не вызывают галлюциногенных побочных эффектов. [70] Исследования на животных показали, что это соединение не оказывает галлюциногенных эффектов в дозах до 30 мг / кг, хотя некоторые из его более липофильных аналогов действительно вызывали реакцию подергивания головы, которая, как известно, характерна для галлюциногенных эффектов у грызунов. [71]

Безмолвные антагонисты Править

    является мощным 5-HT antagonist, as well as an antagonist on other serotonin receptors. is a 5-HT2A, 5-HT2C, and 5-HT3 antagonist. Mirtazapine also has an antagonistic effect on H1 histamine receptors. Because of its wide spectrum of serotonergic receptor inhibition, Mirtazapine exhibits an agonistic effect on 5-HT receptors by funneling more serotonin to them. Mirtazapine is used as an antidepressant in patients dealing with insomnia and weight loss.
  • Although ergot alkaloids are mostly nonspecific 5-HT receptor antagonists, a few ergot derivatives such as metergoline bind preferentially to members of the 5-HT2 receptor family.
  • The discovery of ketanserin was a landmark in the pharmacology of 5-HT2 receptors. Ketanserin, though capable of blocking 5-HT induced platelet adhesion, however does not mediate its well-known antihypertensive action through 5-HT2 receptor family, but through its high affinity for alpha1 adrenergic receptors. It also has high affinity for H1 histaminergic receptors equal to that at 5-HT2A receptors. Compounds chemically related to ketanserin such as ritanserin are more selective 5-HT2A receptor antagonists with low affinity for alpha-adrenergic receptors. However, ritanserin, like most other 5-HT2A receptor antagonists, also potently inhibits 5-HT2C receptors. operates by blocking post-synaptic serotonin type-2A receptors and to a lesser extent by inhibiting pre-synaptic serotonin and norepinephrine (noradrenaline) reuptake. drugs like Lumateperoneclozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and asenapine are relatively potent antagonists of 5-HT2A as are some of the lower potency old generation/typical antipsychotics. Other antagonists are MDL-100,907 (prototype of another new series of 5-HT2A antagonists) and cyproheptadine. is a non-selective antagonist. [72] - dual 5-HT2A antagonist / SSRI with antidepressant effects
  • 2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepines are subtype selective antagonists (35g: 60-fold). [73] and related derivatives are another family of selective 5-HT2A антагонисты. [74][75][76][77][78] such as Haloperidol and Chlorpromazine (minor) (Atarax) (minor effect)

Inverse agonists Edit

    - potent and selective inverse agonist at 5-HT2A, also 5-HT2C antagonist. [79][80] (APD-125) - selective 5-HT2A inverse agonist developed by Arena Pharmaceuticals for the treatment of insomnia. APD-125 was shown to be effective and well tolerated in clinical trials. [81] (Sanofi Aventis), a sleeping pill that reached phase II trials (but for which the application for approval was withdrawn), acts as a selective 5-HT2A inverse agonist. – more selective than AC-90179, orally active, antipsychotic in vivo, now FDA approved for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease. [82][83][84][85][86] - Highly selective inverse agonist, >100 fold selectivity over other 5-HT receptors [87]

Functional selectivity Edit

5-HT2A-receptor ligands may differentially activate the transductional pathways (see above). Studies evaluated the activation of two effectors, PLC and PLA2, by means of their second messengers. Compounds displaying more pronounced functional selectivity are 2,5-DMA and 2C-N. The former induces IP accumulation without activating the PLA2 mediated response, while the latter elicits AA release without activating the PLC mediated response. [88]

Recent research has suggested potential signaling differences within the somatosensory cortex between 5-HT2A agonists that produce headshakes in the mouse and those that do not, such as lisuride, as these agents are also non-hallucinogenic in humans despite being active 5-HT2A agonists. [89] [90] One known example of differences in signal transduction is between the two 5-HT2A agonists serotonin and DOI that involves differential recruitment of intracellular proteins called β-arrestins, more specifically arrestin beta 2. [91] [92] Cyclopropylmethanamine derivatives such as (-)-19 have also been shown to act as 5-HT2A/2C agonists with functional selectivity for Gq-mediated signaling compared with β-arrestin recruitment. [93]

The 5-HT2A receptors is coded by the HTR2A ген. In humans the gene is located on chromosome 13. The gene has previously been called just HTR2 until the description of two related genes HTR2B а также HTR2C. Several interesting polymorphisms have been identified for HTR2A: A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) and His452Tyr (rs6314). Many more polymorphisms exist for the gene. A 2006 paper listed 255. [94] [57]

Probable role in fibromyalgia as the T102C polymorphisms of the gene 5HT2A were common in fibromyalgia patients. [95]

Human HTR2A gene is thought to consist of 3 introns and 4 exons and to overlap with human gene HTR2A-AS1 which consists of 18 exons. [96] There are over 200 organisms that have orthologs with the human HTR2A. Currently, the best documented orthologs for HTR2A gene are the mouse, [97] and zebrafish. [98] There are 8 paralogs for the HTR2A gene. В HTR2A gene is known to interact and activate G-protein genes such as GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ , and GNAZ. [99] These interactions are critical for cell signaling [100] [101] and homeostasis [102] in many organisms. [103]

In human brain tissue, regulation of HTR2A varies depending on the region: [96] frontal cortex, amygdala, thalamus, brain stem and cerebellum. In a paper from 2016, they found that HTR2A undergoes a variety of different splicing events, including utilization of alternative splice acceptor sites, exon skipping, rare exon usage, and intron retention. [96]

Mechanisms of regulation Edit

There are a few mechanisms of regulation for HTR2A gene such regulated by DNA methylation at particular transcript binding sites. [104] [105] Another mechanism for the correct regulation of gene expression is achieved through alternative splicing. This is a co-transcriptional process, which allows the generation of multiple forms of mRNA transcript from a single coding unit and is emerging as an important control point for gene expression. In this process, exons or introns can be either included or excluded from precursor-mRNA resulting in multiple mature mRNA variants. [106] These mRNA variants result in different isoforms which may have antagonistic functions or differential expression patterns, yielding plasticity and adaptability to the cells. [107] One study found that the common genetic variant rs6311 regulates expression of HTR2A transcripts containing the extended 5’ UTR. [96]

Associations with psychiatric disorders Edit

Several studies have seen links between the -1438G/A polymorphism and mood disorders, such as bipolar disorder [108] and major depressive disorder. [109] A weak link with an odds ratio of 1.3 has been found between the T102C polymorphism and schizophrenia. [110] This polymorphism has also been studied in relation to suicide attempts, with a study finding excess of the C/C genotypes among the suicide attempters. [111] A number of other studies were devoted to finding an association of the gene with schizophrenia, with diverging results. [112]

These individual studies may, however, not give a full picture: A review from 2007 looking at the effect of different SNPs reported in separate studies stated that "genetic association studies [of HTR2A gene variants with psychiatric disorders] report conflicting and generally negative results" with no involvement, small or a not replicated role for the genetic variant of the gene. [113]

Polymorphisms in the promoter gene coding Early growth response 3 (EGR3) are associated with schizophrenia. Studies have demonstrated a relationship between EGR3 and HTR2A, and schizophrenia like behaviors in transgenic animals. [114] [115] Exactly how these results translate over to further biopsychological understanding of schizophrenia is still widely debated. [116] [117] There is some evidence that dysfunction of HTR2Acan impact pharmacological interventions. [118]

Several studies have assessed a relationship between 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2A receptor (5-HTR2A) gene polymorphisms with an increased risk of suicidal behavior. One study revealed that T102C polymorphism is associated with suicidal behavior [119] but other studies failed to replicate these findings and found no association between polymorphism and suicidal behavior. [120]

Treatment response Edit

Genetics seems also to be associated to some extent with the amount of adverse events in treatment of major depression disorder. [121]

Associations with substance abuse Edit

Polymorphisms in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313 and s6311) have been shown to have conflicting associations with alcohol misuse. For example, A polymorphism in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313) was reported to predict lower positive alcohol expectancy, higher refusal self-efficacy, and lower alcohol misuse in a sample of 120 young adults. However, this polymorphism did not moderate the linkages between impulsivity, cognition, and alcohol misuse. [122] There are conflicting results as other studies have found associations between T102C polymorphisms alcohol misuse. [123] [124]

Drug impact on gene expression Edit

There is some evidence that methylation patterns may contribute to relapse behaviors in people who use stimulants. [125] In mice, psychotropic drugs such as DOI, LSD, DOM, and DOB which produced differing transcriptional patterns among several different brain regions. [115]

The receptor can be analysed by neuroimaging, radioligand, genetic analysis, measurements of ion flows, and in other ways.

Neuroimaging Edit

The 5-HT2A receptors may be imaged with PET-scanners using the fluorine-18-altanserin, [126] MDL 100,907 [127] or [ 11 C]Cimbi-36 [54] [128] radioligands that binds to the neuroreceptor, e.g., one study reported a уменьшенный binding of altanserin particularly in the hippocampus in patients with major depressive disorder. [129]

Altanserin uptake decreases with age reflecting a loss of specific 5-HT2A receptors with age. [130] [131] [132]

Other Edit

Western blot with an affinity-purified antibody and examination of 5-HT2A receptor protein samples by electrophoresis has been described. Immunohistochemical staining of 5-HT2A receptors is also possible. [5]


Inhibition of alpha7 nicotinic receptors in the ventral hippocampus selectively attenuates reinstatement of morphine-conditioned place preference and associated changes in AMPA receptor binding

Recurrent relapse is a major problem in treating opiate addiction. Pavlovian conditioning plays a role in recurrent relapse whereby exposure to cues learned during drug intake can precipitate relapse to drug taking. α7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) have been implicated in attentional aspects of cognition and mechanisms of learning and memory. In this study we have investigated the role of α7 nAChRs in morphine-conditioned place preference (morphine-CPP). CPP provides a model of associative learning that is pertinent to associative aspects of drug dependence. The α7 nAChR antagonist methyllycaconitine (MLA 4 mg/kg s.c.) had no effect on the acquisition, maintenance, reconsolidation or extinction of morphine-CPP but selectively attenuated morphine-primed reinstatement of CPP, in both mice and rats. Reinstatement of morphine-CPP in mice was accompanied by a selective increase in [ 3 H]-AMPA binding (but not in [ 3 H]-MK801 binding) in the ventral hippocampus that was prevented by prior treatment with MLA. Administration of MLA (6.7 μg) directly into the ventral hippocampus of rats prior to a systemic priming dose of morphine abolished reinstatement of morphine-CPP, whereas MLA delivered into the dorsal hippocampus or prefrontal cortex was without effect. These results suggest that α7 nAChRs in the ventral hippocampus play a specific role in the retrieval of associative drug memories following a period of extinction, making them potential targets for the prevention of relapse.

Таблица S1. Specific [ 3 H]-(+)-MK801 binding to sections of mouse brain after reinstatement of morphine-CPP, or saline–primed controls, with or without pre-treatment with MLA (4 mg/kg s.c.). Sections were processed and analysed as described in the Methods (Kitchen и другие. 1997). Data are the mean ± S.E.M. from 5-6 animals. Cortical regions: Prelimbic (PrL), Infralimbic (IL), Motor (M1-2), Cingulate (CgCx), Auditory (AuCx) and visual (ViCx) Caudate putamen (CPu), Accumbens shell (Acbs) and core (Acbc), Dorsal Hippocampus CA1-3 (dCA1, dCA2, dCA3), Central Amygdala (CeA), Basolateral Amygdala (BLA), and Basomedial (BMA) nuclei of the Amygdala, Ventral Hippocampus CA1-3 (vCA1, vCA2, vCA3), Ventral Tegmental Area (VTA).

Обратите внимание: издатель не несет ответственности за содержание или функциональность любой вспомогательной информации, предоставленной авторами. Любые запросы (кроме отсутствующего контента) следует направлять соответствующему автору статьи.


Смотреть видео: В Смоленске оперативники пресекли канал сбыта синтетических наркотиков (December 2022).